腫瘤淋巴管生成與淋巴結轉(zhuǎn)移

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1、腫瘤淋巴管生成與淋巴結轉(zhuǎn)移【摘要】淋巴結轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，也是判斷預后的主要指標。隨著淋巴管內(nèi)皮標記物的發(fā)現(xiàn)，關于腫瘤如何誘導淋巴管生成及促進腫瘤的淋巴結轉(zhuǎn)移成為研究的熱點。現(xiàn)將腫瘤淋巴管生成及其調(diào)節(jié)、淋巴管內(nèi)皮標記物以及淋巴管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移諸方面作一綜述?！娟P鍵詞】腫瘤淋巴管生成淋巴結轉(zhuǎn)移腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移是大部分腫瘤難于治療、導致死亡的重要原因，存在淋巴結轉(zhuǎn)移與否對評估患者預后有重要價值。以前已有一些關于腫瘤細胞如何誘導腫瘤相關的淋巴管生成，促進腫瘤的淋巴結轉(zhuǎn)移及腫瘤細胞如何從原發(fā)腫瘤逃逸并如何進入淋巴管

2、的研究。但隨著淋巴管標記物的發(fā)現(xiàn)，腫瘤淋巴管生成及淋巴結轉(zhuǎn)移又成為一個新的研究熱點。本文就腫瘤淋巴管生成及其調(diào)節(jié)、淋巴管內(nèi)皮標記物以及淋巴管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移等作一綜述。1腫瘤淋巴管生成及其調(diào)節(jié)淋巴管是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的主要途徑。因此，研究腫瘤組織中淋巴管的生成及其調(diào)節(jié)因素對研究腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移有重要意義。在成熟的組織中,毛細淋巴管是從已有的淋巴管上以出芽方式生長,這與新生血管自毛細血管或毛細血管后靜脈出芽生長類似。但腫瘤組織中是否有新生淋巴管和功能性淋巴管存在爭議。11腫瘤組織中功能性淋巴管的分布及結構特點Padera

3、等［1］研究推測瘤內(nèi)缺少功能性淋巴管可能原因是：逐漸生長的腫瘤細胞使瘤內(nèi)壓力增高，淋巴管坍塌；瓣膜結構的缺少不能有效地攝取組織液；浸潤的腫瘤細胞破壞淋巴管。并用3種不同顯微淋巴管造影術測定腫瘤淋巴管,發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子_C(VascularendothelialgroRNA只在腫瘤細胞中表達,提示蛋白水解過程發(fā)生在癌細胞內(nèi)。Krishnan等［4］研究表明VEGF_C和_D在培養(yǎng)的腫瘤細胞中不表達，但在瘤體內(nèi)表達，提示腫瘤微環(huán)境的分子組成可能對決定這些因子的表達具有舉足輕重的作用。在VEGF_D基因缺陷型的突變

4、鼠中，沒有表現(xiàn)出淋巴管缺陷的相應病理學改變。這表明VEGF_D在淋巴管生成中沒有起到主要作用，可能由未知的配體作用于VEGFR_3以補償VEGF_D的功能［5］。在VEGFR_3的基因敲除鼠的研究中，出現(xiàn)原始脈管叢塑型缺陷,胚胎是致死性的。VEGFR_3的抗體mF4_31c能抑制VEGFR_3介導的淋巴管出芽生成，但對已存在的淋巴管不受影響［6］，也可以誘導已經(jīng)形成的淋巴管退化，而對血管無影響。環(huán)氧化酶_2可通過EP1/Src/HER22/Neu途徑上調(diào)VEGF_C基因表達［7，8］。Franchi等［9］在A4

5、31細胞系中證實NO能調(diào)節(jié)VEGF_C轉(zhuǎn)錄水平，促進其轉(zhuǎn)錄，通過VEGF_C促進淋巴管生成。鈣依賴的細胞粘附分子(CD56)的功能缺失誘導的腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移也是通過VEGF_C和_D介導的淋巴管生成起作用的［10］。纖維連接蛋白通過作用于其配體整合素α5β1來增強VEGF_C介導的受體VEGFR_3的磷酸化［11］。有研究，白細胞介素_7可能是腫瘤中VEGF_D表達的重要調(diào)控因子［12］。2淋巴管內(nèi)皮標記物腫瘤的淋巴結轉(zhuǎn)移的研究落后于血管，主要是缺乏特異性的淋巴管標記物來區(qū)別血管及淋巴管。以往主要根據(jù)淋巴管的組織形

6、態(tài)學來鑒定：管壁薄,內(nèi)皮細胞間連接不緊密，通常呈層疊狀;基底膜不完整,通透性大；管腔內(nèi)無RBC等來區(qū)別血管與淋巴管，但有時也很難區(qū)分。因此尋找特異性的標記物對淋巴管的研究至關重要。21VEGFR_3它是第一個被發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮分子標記物，屬于酪氨酸激酶受體，其結構與VEGFR_1，_2具有同源性。它在胞外區(qū)由7個免疫球蛋白同源結構區(qū)組成，胞內(nèi)是酪氨酸激酶區(qū)。胚胎發(fā)育早期,VEGFR_3廣泛表達于脈管內(nèi)皮細胞，出生后只限于在淋巴管內(nèi)皮細胞上表達。已有免疫組化研究表明，VEGFR_3在正常乳腺組織和乳腺纖維腺瘤組織

7、中的血管內(nèi)皮細胞上有弱表達，在乳腺癌中的血管內(nèi)皮細胞上有顯著表達。此外，它還可以表達在神經(jīng)內(nèi)分泌器官、慢性組織損傷及一些樹突狀細胞和巨噬細胞中，故VEGFR_3能否作為一種特異性的腫瘤淋巴管標記物仍有待研究。22淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體_1（Lymphaticvesselendothelialhyaluronanreceptor_1，LYVE_1）LYVE_1是與CD44具有同源性結構的一種糖蛋白。它首先作為透明質(zhì)酸的受體在淋巴管壁上被鑒定出，并分布于淋巴管內(nèi)皮細胞質(zhì)內(nèi)，具有從組織中攝取透明質(zhì)酸鹽并轉(zhuǎn)運至淋巴液的

8、作用。LYVE_1還可能結合由透明質(zhì)酸包被的淋巴細胞并將其運輸?shù)搅馨徒Y。它正常表達在胎盤早期的靜脈、合體滋養(yǎng)細胞、肝和脾的竇狀內(nèi)皮細胞及巨噬細胞中［13］。一些學者曾認為LYVE_1特異性表達于腫瘤相關淋巴管，但研究顯示腫瘤內(nèi)約有10％LYVE_1陽性脈管是血管。23腎小球足突細胞膜粘蛋白(Podoplanin)Podoplanin是一種表面糖蛋白，分子質(zhì)量43u，它表