腫瘤淋巴管生成與淋巴結轉移

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1、腫瘤淋巴管生成與淋巴結轉移【摘要】淋巴結轉移是腫瘤轉移的重要途徑，也是判斷預后的主要指標。隨著淋巴管內(nèi)皮標記物的發(fā)現(xiàn)，關于腫瘤如何誘導淋巴管生成及促進腫瘤的淋巴結轉移成為研究的熱點?，F(xiàn)將腫瘤淋巴管生成及其調(diào)節(jié)、淋巴管內(nèi)皮標記物以及淋巴管生成與腫瘤轉移諸方面作一綜述?！娟P鍵詞】腫瘤淋巴管生成淋巴結轉移腫瘤淋巴結轉移是大部分腫瘤難于治療、導致死亡的重要原因，存在淋巴結轉移與否對評估患者預后有重要價值。以前已有一些關于腫瘤細胞如何誘導腫瘤相關的淋巴管生成，促進腫瘤的淋巴結轉移及腫瘤細胞如何從原發(fā)腫瘤逃逸并如何進入淋巴管

2、的研究。但隨著淋巴管標記物的發(fā)現(xiàn)，腫瘤淋巴管生成及淋巴結轉移又成為一個新的研究熱點。本文就腫瘤淋巴管生成及其調(diào)節(jié)、淋巴管內(nèi)皮標記物以及淋巴管生成與腫瘤轉移等作一綜述。1腫瘤淋巴管生成及其調(diào)節(jié)淋巴管是腫瘤細胞轉移的主要途徑。因此，研究腫瘤組織中淋巴管的生成及其調(diào)節(jié)因素對研究腫瘤淋巴結轉移有重要意義。在成熟的組織中,毛細淋巴管是從已有的淋巴管上以出芽方式生長,這與新生血管自毛細血管或毛細血管后靜脈出芽生長類似。但腫瘤組織中是否有新生淋巴管和功能性淋巴管存在爭議。11腫瘤組織中功能性淋巴管的分布及結構特點Padera

3、等［1］研究推測瘤內(nèi)缺少功能性淋巴管可能原因是：逐漸生長的腫瘤細胞使瘤內(nèi)壓力增高，淋巴管坍塌；瓣膜結構的缺少不能有效地攝取組織液；浸潤的腫瘤細胞破壞淋巴管。并用3種不同顯微淋巴管造影術測定腫瘤淋巴管,發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子_C(VascularendothelialgroRNA只在腫瘤細胞中表達,提示蛋白水解過程發(fā)生在癌細胞內(nèi)。Krishnan等［4］研究表明VEGF_C和_D在培養(yǎng)的腫瘤細胞中不表達，但在瘤體內(nèi)表達，提示腫瘤微環(huán)境的分子組成可能對決定這些因子的表達具有舉足輕重的作用。在VEGF_D基因缺陷型的突變

4、鼠中，沒有表現(xiàn)出淋巴管缺陷的相應病理學改變。這表明VEGF_D在淋巴管生成中沒有起到主要作用，可能由未知的配體作用于VEGFR_3以補償VEGF_D的功能［5］。在VEGFR_3的基因敲除鼠的研究中，出現(xiàn)原始脈管叢塑型缺陷,胚胎是致死性的。VEGFR_3的抗體mF4_31c能抑制VEGFR_3介導的淋巴管出芽生成，但對已存在的淋巴管不受影響［6］，也可以誘導已經(jīng)形成的淋巴管退化，而對血管無影響。環(huán)氧化酶_2可通過EP1/Src/HER22/Neu途徑上調(diào)VEGF_C基因表達［7，8］。Franchi等［9］在A4

5、31細胞系中證實NO能調(diào)節(jié)VEGF_C轉錄水平，促進其轉錄，通過VEGF_C促進淋巴管生成。鈣依賴的細胞粘附分子(CD56)的功能缺失誘導的腫瘤淋巴結轉移也是通過VEGF_C和_D介導的淋巴管生成起作用的［10］。纖維連接蛋白通過作用于其配體整合素α5β1來增強VEGF_C介導的受體VEGFR_3的磷酸化［11］。有研究，白細胞介素_7可能是腫瘤中VEGF_D表達的重要調(diào)控因子［12］。2淋巴管內(nèi)皮標記物腫瘤的淋巴結轉移的研究落后于血管，主要是缺乏特異性的淋巴管標記物來區(qū)別血管及淋巴管。以往主要根據(jù)淋巴管的組織形

6、態(tài)學來鑒定：管壁薄,內(nèi)皮細胞間連接不緊密，通常呈層疊狀;基底膜不完整,通透性大；管腔內(nèi)無RBC等來區(qū)別血管與淋巴管，但有時也很難區(qū)分。因此尋找特異性的標記物對淋巴管的研究至關重要。21VEGFR_3它是第一個被發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮分子標記物，屬于酪氨酸激酶受體，其結構與VEGFR_1，_2具有同源性。它在胞外區(qū)由7個免疫球蛋白同源結構區(qū)組成，胞內(nèi)是酪氨酸激酶區(qū)。胚胎發(fā)育早期,VEGFR_3廣泛表達于脈管內(nèi)皮細胞，出生后只限于在淋巴管內(nèi)皮細胞上表達。已有免疫組化研究表明，VEGFR_3在正常乳腺組織和乳腺纖維腺瘤組織

7、中的血管內(nèi)皮細胞上有弱表達，在乳腺癌中的血管內(nèi)皮細胞上有顯著表達。此外，它還可以表達在神經(jīng)內(nèi)分泌器官、慢性組織損傷及一些樹突狀細胞和巨噬細胞中，故VEGFR_3能否作為一種特異性的腫瘤淋巴管標記物仍有待研究。22淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體_1（Lymphaticvesselendothelialhyaluronanreceptor_1，LYVE_1）LYVE_1是與CD44具有同源性結構的一種糖蛋白。它首先作為透明質(zhì)酸的受體在淋巴管壁上被鑒定出，并分布于淋巴管內(nèi)皮細胞質(zhì)內(nèi)，具有從組織中攝取透明質(zhì)酸鹽并轉運至淋巴液的

8、作用。LYVE_1還可能結合由透明質(zhì)酸包被的淋巴細胞并將其運輸?shù)搅馨徒Y。它正常表達在胎盤早期的靜脈、合體滋養(yǎng)細胞、肝和脾的竇狀內(nèi)皮細胞及巨噬細胞中［13］。一些學者曾認為LYVE_1特異性表達于腫瘤相關淋巴管，但研究顯示腫瘤內(nèi)約有10％LYVE_1陽性脈管是血管。23腎小球足突細胞膜粘蛋白(Podoplanin)Podoplanin是一種表面糖蛋白，分子質(zhì)量43u，它表