口服降糖藥二肽基肽酶ⅳ抑制劑的研究進(jìn)展

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1、口服降糖藥二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的研究進(jìn)展陳俊玲黃幀檜（皖南醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，安徽蕪湖241002）【摘要】隨著人們生活水平的不斷提高，生活習(xí)慣的改變，糖尿病目前已經(jīng)成為危害人類健康的主要疾病之一。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)，糖尿病患者人數(shù)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，并趨于年輕化。DPP-Ⅳ抑制劑(二肽基肽酶Ⅳ抑劑,dipeptidylpeptidase-4inhibitors)作為一種新型的口服降糖藥，已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于臨床，無(wú)論是單獨(dú)還是聯(lián)合用藥，都表現(xiàn)出可靠的有效性和安全性，它們能夠有效降低空腹血糖、Hb

2、A1c水平，并具有不影響胃排空、較少發(fā)生低血糖和體重增加等優(yōu)點(diǎn)，為糖尿病患者提供了新的治療途徑。主要介紹了目前已上市的五種DPP-Ⅳ抑制劑及其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，著重介紹了DPP-Ⅳ抑制劑作為一類新型降糖藥物，單獨(dú)治療及聯(lián)合治療與其他類別降糖藥相比降糖效果如何。.jyqkentofPharmacology,edicalCollege,，又稱Ⅰ型)和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，又稱Ⅱ型)，其中Ⅱ型糖尿病占絕大多數(shù)，為90%以上。1918年，人類提取出胍類物質(zhì)，60年代該物質(zhì)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，該類代表藥

3、物有：苯乙雙胍和二甲雙胍。后發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍具有心血管和乳酸酸中毒等不良反應(yīng)而被撤離美國(guó)市場(chǎng)，二甲雙胍因其副反應(yīng)小[1-2],仍被作為一線藥物沿用至今。1920年，英國(guó)醫(yī)生班廷等人發(fā)現(xiàn)了胰島素，開(kāi)啟了糖尿病治療的新的里程碑。之后，降糖藥物不斷涌現(xiàn)。目前臨床上治療糖尿病的藥物有：雙胍類、胰島素、磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類和二肽基肽酶IV抑制藥。本文主要對(duì)近年來(lái)上市的降糖新藥二肽基肽酶IV抑制藥及其降糖效果作一綜述，以期對(duì)降糖藥物的應(yīng)用提供參考。1糖尿病的概況目前，糖尿病已經(jīng)成為繼心腦血

4、管、腫瘤之后的人類健康第三大殺手。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）報(bào)告稱，2011年全球糖尿病患者人數(shù)估計(jì)已高達(dá)3.66[3]億，預(yù)計(jì)到2030年，全球糖尿病患者將升至4.38億[4]。而我國(guó)，2013年糖尿病患者人數(shù)就高達(dá)1.14億。也就是說(shuō)，全世界每三到四個(gè)糖尿病患者就有一位來(lái)自中國(guó)，可見(jiàn)，糖尿病的預(yù)防與治療是亟需待解決的問(wèn)題。糖尿病的主要特征表現(xiàn)為血糖水平高，包括空腹血糖和餐后血糖。糖尿病患者臨床表現(xiàn)為“三多一少”：多飲、多食、多尿、體重下降。持續(xù)的高血糖可引起多種并發(fā)癥，累及多種器官如眼、腎、心

5、血管、足及神經(jīng)系統(tǒng)等損傷，嚴(yán)重者甚至可引起急性并發(fā)癥酮癥酸中毒和高滲昏迷。二肽基肽酶Ⅳ抑制劑作為一種新型的降糖藥物，因其能抑制體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）活性，顯著降低糖尿病患者的血糖水平，同時(shí)，不具有其他類口服降糖藥物的不良反應(yīng)大的特點(diǎn)，從而受到廣泛關(guān)注。2DPP-Ⅳ抑制劑的研究進(jìn)展2.1DPP-Ⅳ抑制劑降糖機(jī)制DPP-Ⅳ抑制劑是一類新型口服降糖藥物，它通過(guò)延長(zhǎng)腸促胰素在體內(nèi)的作用時(shí)間從而達(dá)到降血糖的目的。腸促胰素主要包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)，G

6、LP-1和GIP的t1/2為分別為1～2min、7min[5]，在體內(nèi)很快被DPP-Ⅳ降解失活，DPP-Ⅳ抑制劑通過(guò)抑制腸促胰素的降解，延長(zhǎng)其在體內(nèi)的作用時(shí)間，促進(jìn)胰島素的分泌，從而降低血糖。同時(shí)，DPP-Ⅳ抑制劑因具有較少發(fā)生低血糖和體重增加、不影響胃排空[6]等優(yōu)點(diǎn)日益受到患者的青睞。2.2DPP-Ⅳ抑制劑藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)目前已上市的DPP-Ⅳ抑制劑有以下5種（表1）：西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀（Alogli

7、ptin）、利格列汀(Linagliptin)。DPP-Ⅳ抑制劑具有較高的生物利用度（表2），這類新藥亦在進(jìn)一步研發(fā)中。2.3DPP-Ⅳ抑制劑在臨床上使用效果通過(guò)對(duì)DPP-Ⅳ抑制劑與安慰劑及其他口服藥物的研究比較，目前已有多項(xiàng)研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明無(wú)論是從單藥治療還是與其他藥物聯(lián)合使用方面，均肯定了DPP-Ⅳ抑制劑的有效性和安全性。單藥治療：一項(xiàng)包括329名2型糖尿病患者為期26周的研究結(jié)果顯示[7]，阿格列汀治療組與安慰劑組相比，能顯著降低FBG（第一周開(kāi)始）和HbA1c（7%～10%）水平。Eiji

8、Kutoh等人[8]的研究證實(shí)，阿格列汀具有降低血糖血脂，顯著改善B細(xì)胞功能（HOMA-B），降低胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-R）。一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者的隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[9]，在初期HbA1c>7.0%，經(jīng)過(guò)給藥治療24周后，利格列汀（n=183，5mg/day）治療組和安慰劑組（n=89）HbA1c<7.0%的人數(shù)分別為32.4%、13.8%。Kojima等的研究表明[10]，西格列汀與安慰劑相比能顯著降低空腹甘油三酯水平、餐后1h胰高血糖素水平和舒張期血壓，