二肽基肽酶_4抑制劑安全性的探討_鄧昂

《二肽基肽酶_4抑制劑安全性的探討_鄧昂》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。

1、“糖尿病治療藥物的合理應(yīng)用”專(zhuān)家圓桌會(huì)議二肽基肽酶-4抑制劑安全性的探討*#鄧昂，張相林(中日友好醫(yī)院藥劑科，北京100029)+中圖分類(lèi)號(hào)Ｒ977．15文獻(xiàn)標(biāo)志碼A文章編號(hào)1672－2124(2014)10－0867－04DOI10.14009/j．issn．1672-2124．2014．10．003糖尿病是高發(fā)非傳染性慢性疾病，藥物治療是主要治療手氨基酸類(lèi)(代表藥物西格列汀)，非擬肽類(lèi)DPP-4抑制劑可分為［6］段，然而傳統(tǒng)抗糖尿病藥存在的低血糖、體質(zhì)量增加、心血管事氨甲基嘧啶類(lèi)、黃嘌呤類(lèi)、嘧啶酮類(lèi)、苯并喹啉類(lèi)等。而進(jìn)一件風(fēng)險(xiǎn)增加等不良反應(yīng)給降糖

2、達(dá)標(biāo)再添障礙，因此，以腸促胰步的研究顯示，以喹唑酮為骨架產(chǎn)生的活性DPP-4抑制劑，極低素為治療靶點(diǎn)的新型抗糖尿病藥的安全性毫無(wú)疑問(wèn)地成為探濃度即可抑制CYP3A4活性、阻斷hEＲG(humanether-a-go-go索熱點(diǎn)。本文重點(diǎn)探討抗糖尿病新藥二肽基肽酶-4(dipeptidylrelatedgene)通道。而hEＲG通道是心肌細(xì)胞上一類(lèi)重要的離peptidase-4，DPP-4)抑制劑的安全性。子通道，參與精確調(diào)控細(xì)胞靜息膜電位和動(dòng)作電位，其功能缺失1從作用機(jī)制看DPP-4抑制劑的安全性會(huì)延長(zhǎng)QT間期，可能導(dǎo)致致命性心律失常。深入研究則顯示

3、，腸促胰素激素中的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like用嘧啶二酮代替喹唑酮骨架之后的DPP-4抑制劑(如阿格列peptide-1，GLP-1)不僅可作用于β細(xì)胞增加早期和晚期時(shí)相胰汀)，在濃度達(dá)到30μmol/L時(shí)不會(huì)抑制肝酶CYP，也不會(huì)阻斷島素分泌，還對(duì)α細(xì)胞有雙向調(diào)節(jié)作用，然而，因GLP-1肽鏈NhEＲG通道，在安全性方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。端第2位的脯氨酸或丙氨酸易被DPP-4裂解，從而迅速失活，優(yōu)效而安全的DPP-4抑制劑不僅需強(qiáng)效抑制DPP-4活性，［1］還需提高對(duì)DPP-4酶的選擇性。由于DPP-4類(lèi)似活性的酶家族血漿半衰期僅1～

4、2min。因此，研發(fā)GLP-1激動(dòng)劑或DPP-4［7］抑制劑是解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵。鑒于DPP-4抑制劑可以口服包括成纖維細(xì)胞活性蛋白(FAP)、DPP-2、DPP-8和DPP-9，給藥，在給藥方式上明顯優(yōu)于需要皮下注射的GLP-1激動(dòng)它們?cè)谏韺W(xué)上的重要性尚在研究中，如果藥物對(duì)DPP-4選［2］擇性不高，可能會(huì)引起潛在的不良反應(yīng)。利用X線(xiàn)衍射技術(shù)劑，成為抗糖尿病藥研發(fā)的熱點(diǎn)。目前降糖藥物治療相關(guān)的低血糖危害已給糖尿病患者實(shí)現(xiàn)有效治療獲益造成極大障已發(fā)現(xiàn)DPP-4的活性位點(diǎn)與DPP-8和DPP-9存在結(jié)構(gòu)差［8］礙，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)

5、/美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)異，在已上市的幾種DPP-4抑制劑中，不同的DPP-4酶抑制［3］劑對(duì)于DPP-4的選擇性差異較大，與DPP-8、DPP-9相比，阿格(ACCF/ACC/ADA)聯(lián)合聲明指出:“一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低［9］血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正列汀對(duì)DPP-4的選擇性超過(guò)14000倍;與DPP-2相比，利格常范圍所帶來(lái)的益處?！倍鳧PP-4抑制劑對(duì)血糖的調(diào)控呈葡萄列汀對(duì)DPP-4的選擇性超過(guò)100000倍(見(jiàn)表1，IC50:半抑制糖濃度依賴(lài)性:當(dāng)血糖增高時(shí)，DPP-4抑制劑使GLP-1持續(xù)起濃度)。盡管高選擇性保證了對(duì)DPP

6、-4靶向作用更為明顯，較效，作用于β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)還作用于α細(xì)胞，減少少或不作用于同類(lèi)絲氨酸蛋白酶家族成員中的DPP-8、DPP-9胰高血糖素分泌;當(dāng)血糖降至正常或稍低時(shí)，胰島素分泌逐漸減和FAP，從而避免非靶向作用帶來(lái)的不良反應(yīng)，如脫發(fā)、皮膚毒少而胰高血糖素分泌逐漸增多，從而可避免發(fā)生低血糖，而且性、血小板計(jì)數(shù)減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、脾腫大、多器官組GLP-1作用于α細(xì)胞減少胰高血糖素分泌也有助于血糖控制，織病理改變等。但是關(guān)于DPP-8、DPP-9和FAP的研究尚未深并能防止β細(xì)胞“過(guò)勞”，保護(hù)2型糖尿病患者脆弱的β細(xì)入，相關(guān)不良反應(yīng)

7、的判斷和與選擇性高低相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)仍［4］胞。這一獨(dú)特的作用機(jī)制，能夠減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，更穩(wěn)需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。定地控制血糖，較傳統(tǒng)的促胰島素分泌劑類(lèi)降糖藥具有優(yōu)勢(shì)。3從不良反應(yīng)看DPP-4抑制劑的安全性2從藥物設(shè)計(jì)看DPP-4抑制劑的安全性DPP-4抑制劑常見(jiàn)不良反應(yīng)有上呼吸道感染、鼻咽炎、頭［5］利用X線(xiàn)衍射技術(shù)已確定出DPP-4的重要結(jié)構(gòu)特征，痛、惡心、腹痛、腹瀉等，少數(shù)還可以有血管性水腫、蕁麻疹、皮并通過(guò)明確其多個(gè)活性位點(diǎn)和活性表面的結(jié)構(gòu)信息獲得了膚血管炎等過(guò)敏性反應(yīng)，肝酶升高、尿路感染、咳嗽、呼吸困難、DPP-4抑制劑-酶結(jié)合的分子

8、間相互作用模式，為DPP-4抑制乏力以及胰腺炎等也偶有報(bào)道。劑的研發(fā)提供了依據(jù)。一項(xiàng)包含西格列汀、沙格列汀、