植物雌激素及其作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展論文

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1、植物雌激素及其作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展論文【關(guān)鍵詞】,雌激素受體［關(guān)鍵詞］雌激素類;作用靶點(diǎn);雌激素受體Progressinresearchonphytoestrogensandtheireffecttargets自從Setchell和Adlercreutz首次發(fā)表異黃酮和木酯體與哺乳動(dòng)物雌激素結(jié)構(gòu)的相似性，并闡述它們可能具有防癌作用以來，植物雌激素就受到人們的廣泛關(guān)注［1］。目前，運(yùn)用雌激素替代療法治療更年期綜合征、骨質(zhì)疏松癥、老年性癡呆等疾病取得了較好的療效。但是，長(zhǎng)期使用雌激素有誘發(fā)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和肺栓塞的危險(xiǎn)。而植物雌激素的研究為人

2、類尋覓有效而安全的雌激素依賴性疾病的治療藥物展示了新的前景。本文就植物雌激素及其作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1雌激素受體雌激素受體（estrogenreceptor，ER）屬于甾體激素受體大家族，以寡聚糖的形式位于胞漿內(nèi)，一旦與雌激素結(jié)合即形成有活性的單體.freelain,DBD），是受體與DNA結(jié)合的功能區(qū)域，而且是核受體家族中富含半胱氨酸的最保守區(qū)域；D區(qū)可與熱休克蛋白結(jié)合，有穩(wěn)定受體與DNA結(jié)合的功能，另外該區(qū)還有一核定位信號(hào)，是受體自核糖體上釋放出來后定向地進(jìn)入核內(nèi)必需的肽段；E/F區(qū)前者為激素或配基結(jié)合區(qū)（hormonebin

3、dingdomain,HBD），后者起調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活作用［4,5］。ERα和ERβ由兩個(gè)不同基因編碼，它們的編碼基因由相同數(shù)目的外顯子組成，且ERα和ERβDNA結(jié)合區(qū)的氨基酸序列基本一致，其同源性達(dá)96%，提示它們能與相似的靶基因反應(yīng)元件結(jié)合。在同樣高度保守的配基結(jié)合區(qū)同源性則達(dá)58%［6］；而在HBD和位于氨基末端的反式激活功能區(qū)，ERα與ERβ間分別只有53%和30%的同源性［7］。在A/B區(qū)和E區(qū)有兩個(gè)與增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)的活化功能區(qū)（activationfunction,AF），即AF1和AF2，其中ERβ的AF1功能微弱，而兩者的

4、AF2相似，說明它們?cè)谵D(zhuǎn)錄水平對(duì)不同的雌激素反應(yīng)性基因作用不同，即轉(zhuǎn)錄基因需要AF1和AF2時(shí)，ERα的功能較ERβ強(qiáng)，在不需要AF1時(shí)兩種ER的功能相當(dāng)。兩種ER的配體結(jié)合特性相似，但ERβ對(duì)雌二醇的親和力較ERα低，提示很可能在循環(huán)雌激素水平升高時(shí)ERβ才能被激活［8,9］?？傊珽Rα與ERβ在結(jié)構(gòu)上和功能上有一些共同的特性，也有顯著不同的特點(diǎn)。它們與雌激素具有相似的親和力，但其依賴配體和反應(yīng)元件的信號(hào)作用是不同的［10］，因此在基因調(diào)節(jié)方面二者分別扮演不同的角色。1.2ERα與ERβ的分布ERα和ERβ在體內(nèi)分布廣泛，它們可共存亦

5、可單獨(dú)表達(dá)。ERα、ERβ在兩性生殖器官中均有廣泛不均勻性分布，從陰道至輸卵管的上皮中，ERα的表達(dá)逐漸減少，而ERβ的表達(dá)逐漸增多［11］。在兩種受體共存的器官中，ERα在子宮和附睪內(nèi)占優(yōu)勢(shì)，而ERβ則在卵巢、睪丸、前列腺中占優(yōu)勢(shì)。乳腺組織中兩種ER均可表達(dá)，但尚未發(fā)現(xiàn)兩種亞型的分布有明顯的差別。在端腦、下丘腦、垂體和脊髓內(nèi)均有ERα和ERβ表達(dá)，ERβ在室旁核、視上核、海馬區(qū)等部位均有較高表達(dá)，而ERα的表達(dá)低或無表達(dá)。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)人下丘腦內(nèi)ER亞型的表達(dá)與性別、年齡相關(guān)，女性下丘腦內(nèi)的ER亞型表達(dá)高于男性；青春期前ERβ占優(yōu)勢(shì)而成年后

6、ERα占優(yōu)勢(shì)［12］。消化系統(tǒng)中可檢測(cè)出兩種ER，肝臟以ERα為主，消化道黏膜上皮以ERβ為主。在骨骼、心臟中α型與β型表達(dá)相仿，而在人胚胎腎、脾、腎上腺、肺中ERβ表達(dá)多于ERα。在人甲狀腺、角膜、內(nèi)耳、脂肪內(nèi)亦有ER表達(dá)。1.3ER的作用機(jī)制ERα和配基結(jié)合后，導(dǎo)致原結(jié)合于受體上的熱休克蛋白90從受體上解離，結(jié)合了配體的雌激素受體發(fā)生構(gòu)象改變并同型二聚體化，這種同型二聚體復(fù)合物與靶基因上雌激素反應(yīng)元件具有高度親和能力（雌激素反應(yīng)元件為位于5’端雌激素誘導(dǎo)基因調(diào)節(jié)域的特異DNA序列）。當(dāng)這種親合發(fā)生時(shí)，同型二聚體復(fù)合物將使其它相關(guān)因子聚

7、集到靶基因啟動(dòng)子上并促發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，繼而mRNA翻譯成蛋白質(zhì)并表現(xiàn)出各種生理效應(yīng)。ERβ與配體結(jié)合后，通過靶基因上的AP1反應(yīng)元件以與ERα相反的介導(dǎo)模式影響ER介導(dǎo)的靶基因轉(zhuǎn)錄活性，如17β雌二醇和ERα結(jié)合通過靶基因上的AP1反應(yīng)元件激活并提高報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄，然而和ERβ結(jié)合則抑制其轉(zhuǎn)錄［3,13~17］。2植物雌激素植物雌激素是植物中具有弱雌激素作用的化合物。其通過與甾體雌激素受體以低親和度結(jié)合而發(fā)揮弱的雌激素樣效應(yīng)。自1946年首次報(bào)道植物雌激素以來，至今已發(fā)現(xiàn)具有雌激素活性的植物達(dá)幾百種之多。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，植物雌激素是一類生物活性

8、較弱的雌激素，它們與哺乳動(dòng)物的ER的結(jié)合能力很低，且不同植物雌激素與ER結(jié)合的親和力也不同。擬雌內(nèi)酯的親和力最大，比雌二醇的親和力低10～20倍；其次是染料木黃酮，約低100倍；而黃豆苷原和雌