辛伐他汀對pthrp誘導的破骨細胞性骨吸收及小鼠顱蓋骨代謝的影響

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1、辛伐他汀對PTHrP誘導的破骨細胞性骨吸收及小鼠顱蓋骨代謝的影響作者：黃魯豫，胡蘊玉，陶惠人，畢龍【關鍵詞】辛伐他汀　　摘要：［目的］探討辛伐他汀對體外甲狀旁腺素相關肽（PTHrP）誘導小鼠的破骨細胞骨吸收功能的作用及其小鼠骨代謝的影響。［方法］采用PTHrP誘導小鼠骨髓細胞培養(yǎng)破骨細胞和小鼠顱蓋骨培養(yǎng)體系，檢測辛伐他汀作用8d后破骨細胞骨吸收陷窩和培養(yǎng)上清鈣的變化；檢測小鼠顱蓋骨培養(yǎng)上清堿性磷酸酶和鈣含量，組織學觀察小鼠顱蓋骨形態(tài)學變化。［結果］辛伐他汀體外可明顯抑制PTHrP誘導小鼠的破骨細胞骨吸收陷窩的形成及培養(yǎng)上清鈣的釋放，辛伐他汀體外

2、可增強小鼠顱蓋骨培養(yǎng)上清堿性磷酸酶的活性，組織學觀察到辛伐他汀使小鼠顱蓋骨礦化增強。［結論］辛伐他汀體外不僅可促進小鼠顱蓋骨的成骨活性，并且可明顯抑制PTHrP誘導小鼠的破骨細胞骨吸收功能，對骨吸收性疾病有著重要的防治作用。關鍵詞：辛伐他汀;破骨細胞;骨吸收;甲狀旁腺素相關肽（PTHrP）Abstract：［Objective］TostudytheeffectofsimvastatinintheosteoclasticresorptionstimulatedbyPTHrPandmurineboneanabolisminvitro［Method］

3、TheboneresorptionactivitiesoftheosteoclaststimulatedbyPTHrPentvastatinfor8daysinvitro;theconcentrationofCa2+inthesupernatanticabsorptionspectrometerTheconcentrationofALPandCa2+ofthesupematantinmurinecalvarialorganculturevastatingreatlyinhibitedtheosteoclasticboneresorptionst

4、imulatedbyPTHrPinvitroandreducedthereleaseofCa2+SimvastatinincreasedtheALPactivitiesandbonemineralizationofmurinescalvarialorgancultureinvitro［Conclusion］SimvastatinmayinhibittheosteoclasricresorptionstimulatedbyPTHrPandpromoteosteoblastdifferentiationandbonemineralizationin

5、vitro,thusplayanimportantroleinthepreventionandtreatmentofosteoporosisKeyvastatin;Osteoclast;Boneresorption;PTHrP他汀類藥物由于抑制了膽固醇代謝中甲羥戊酸途徑的HMGCoA（3Hydroxy3MethylglutarylCoenzymeA）還原酶活性，具有明顯的降血脂作用，目前是一種廣泛用于臨床的降脂藥。1999年Mundy等〔1〕在篩選了3萬多種化合物后發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物是唯一能促進成骨細胞BMP2熒光報告基因活性的物質。進一步的研究

6、表明他汀類藥物可促進成骨細胞系MC3T3E1及大鼠骨髓細胞的堿性磷酸酶活性和骨質的礦化〔2、3〕，并且可促進骨質疏松大鼠新生骨的形成〔4〕。在正常生理條件下骨吸收與骨形成處于動態(tài)平衡狀態(tài)中，一旦這種平衡被打破將可能會導致骨質疏松的發(fā)生。破骨細胞是骨吸收的功能細胞，其吸收功能的亢進與活躍在骨質疏松中具有重要的意義。盡管以往有研究表明，他汀類藥物可能通過促進成骨細胞BMP2基因的表達來促進骨生成，但其對正常成熟破骨細胞的骨吸收功能影響尚未見有報道。本研究采用體外PTHrP誘導骨髓細胞形成破骨細胞的培養(yǎng)體系，以及小鼠顱蓋骨骨培養(yǎng)，探討辛伐他汀對破骨細

7、胞性骨吸收及其小鼠骨代謝的影響，為闡明他汀類藥物對骨質疏松的防治作用提供新的理論依據。1材料和方法11主要試劑和動物辛伐他汀原料藥（simvastatin），由山東魯南制藥集團提供（生產批號：050502）。甲狀旁腺素相關肽（PTHrP）：美國Cytolab公司；αMEM培養(yǎng)基，美國Gibco公司；胎牛血清（FCS），Hycolon公司；抗酒石炭酸染色試劑盒，日本Hokudo株式會社。BalB／C小鼠（清潔級）：由第四軍醫(yī)大學動物實驗中心提供。12方法121骨薄片的制作新鮮牛股骨干皮質骨25％戊二醛固定，以低速鋸式切片機橫切，手鋸修成1cm×1

8、cm×1cm大小，lEica硬組織切片機切成30μm厚度的薄片，100目木砂紙上打磨，梯度酒精脫水，稀氨水超聲波清洗10min×3次，鈷60照射消毒。