替米沙坦對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

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1、替米沙坦對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用作者：李悅瑋李雪松孫景輝鄭玉娜【摘要】目的探討替米沙坦對大鼠心肌缺血再灌注損傷（MIRI）的保護(hù)作用及機(jī)制。方法將30只雄性B)及乳酸脫氫酶(LDH)活性，比色法測定血清丙二醛（MDA）含量及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）活性，放免法測定血漿內(nèi)皮素（ET）、血栓素A2（TXA2）及前列環(huán)素（PGI2）含量。NBT染色計算心肌梗死面積（MIS），光鏡和電鏡觀察心肌組織形態(tài)學(xué)。結(jié)果與B組比較，C組能明顯縮小MIS（P＜0.01），降低血清AST、LDH、CKMB（P＜0.05或＜0.01）及MDA活性（P

2、＜0.01）,提高SOD、GSHPx活性（P＜0.05）,降低血漿TXA2含量，提高PGI2水平及PGI2/TXA2比值（P＜0.05或＜0.01），并能明顯減輕心肌組織水腫以及超微結(jié)構(gòu)的損傷。結(jié)論替米沙坦對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有明顯保護(hù)作用，可能與其抗自由基損傷，增強(qiáng)抗氧化酶活性,抑制脂質(zhì)過氧化損傷，擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)PGI2/TXA2平衡等途徑發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷作用?！娟P(guān)鍵詞】替米沙坦；心肌再灌注損傷；心肌酶；自由基心肌缺血再灌注損傷主要與氧自由基的損傷、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體水平增高及其AT1受體上調(diào)、微血管受損、心肌細(xì)胞凋亡等多種因素參與有關(guān)，可導(dǎo)致心

3、肌酶學(xué)的改變，心梗面積的增大及心肌細(xì)胞、組織的改變〔1，2〕。近年研究表明，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可能參與再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展，在心肌再灌注損傷中起著重要作用〔3〕。AngⅡ受體拮抗劑可通過減少AngⅡ及內(nèi)皮素生成，清除自由基，保存緩激肽，促進(jìn)前列環(huán)素I2(PGI2)和一氧化氮的產(chǎn)生等作用有效地保護(hù)缺血心肌，從而發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷的作用〔4，5〕。血管緊張素受體拮抗劑(ARB)是一類特異性阻斷AngⅡAT1型受體的藥物，以其對靶器官的保護(hù)作用及其臨床副作用小等特點(diǎn)，在治療心腦血管疾病中越來越受到重視〔6〕。替米沙坦是新型長效強(qiáng)效的ARB，有完全阻斷AngⅡ的作用，在

4、降低存活的心肌梗死和心力衰竭者心血管事件危險性和延長生存期方面起到有效的作用。但其對急性心肌梗死后心肌缺血再灌注損傷的治療機(jī)制尚不完全明了，國內(nèi)外關(guān)于這方面的報道很少。本研究通過制備大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，觀察替米沙坦對缺血再灌注損傷后心肌組織形態(tài)學(xué)、心肌酶學(xué)和自由基代謝的影響。1材料與方法1.1動物雄性DA、SOD、GSHPx測定試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供；AST、LDH、CKMB試劑均為進(jìn)口試劑。ET、PGI2、TXA2放免試劑盒由北京解放軍總醫(yī)院研究所提供。1.2.2模型制備大鼠心肌缺血再灌注損傷模型制備參照3討論越來越多的證據(jù)顯示，缺血心肌再灌注后

5、一段時間內(nèi)心肌損傷加重，可出現(xiàn)再灌注心律失常、無復(fù)流和慢血流、心肌頓抑和細(xì)胞壞死等再灌注損傷，甚至在某些方面比單純?nèi)毖€嚴(yán)重。目前對再灌注損傷機(jī)制的研究很多，其中氧自由基損傷、鈣超載，心肌纖維能量代謝障礙、細(xì)胞凋亡是比較公認(rèn)的機(jī)制〔7〕。2004年HOPE（theHeartOutesPreventionEvaluation）實(shí)驗(yàn)證明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能顯著降低高?；颊甙l(fā)生心血管事件的危險性。然而在長期應(yīng)用的情況下，仍可維持一定程度的AngⅡ水平。在心肌缺血再灌注損傷中AngⅡ使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,擴(kuò)大內(nèi)皮細(xì)胞間隙,增加毛細(xì)血管通透性以及促進(jìn)中性粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)等,同

6、時對細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡也具有調(diào)節(jié)作用〔8〕。ARB能阻斷所有途徑生成的AngⅡ?qū)T1受體的作用。近年來，ARB以其對靶器官的保護(hù)作用及其臨床副作用小等特點(diǎn)，在治療心腦血管疾病中越來越受到重視〔6〕。ARB能通過減少AngⅡ及內(nèi)皮素生成，清除氧自由基，保存緩激肽，抑制補(bǔ)體等作用保護(hù)心肌。該類藥物中氯沙坦最早應(yīng)用于臨床，既往研究表明,氯沙坦能改善缺血再灌注心肌心功能參數(shù),減少再灌注心律失常的發(fā)生,減少梗死面積,促進(jìn)心室重構(gòu),對缺血再灌注心肌有保護(hù)作用。替米沙坦是近年來市場發(fā)展最為迅速的ARB，脂溶性好，與AT1受體的親合力更強(qiáng)，對血管緊張素Ⅱ的拮抗作用更為強(qiáng)大，已成功地用于治

7、療心血管疾病。一般認(rèn)為，阻斷冠脈血流20～30min內(nèi)重新供血，心肌病變可以逆轉(zhuǎn)，超過此時間，線粒體被破壞，各種酶被釋放，可引起血中AST、LDH、CK（CKMB）含量增加，其升高程度與心肌壞死程度相平行，故外周血中AST、CKMB及LDH活性可作為觀察心肌缺血再灌注損傷的重要指標(biāo)。心肌缺血再灌注損傷后，各項(xiàng)心功能改變及其恢復(fù)程度和速度均與MIS呈負(fù)相關(guān)，因此縮小MIS，從而改善心肌舒縮功能已作為抗心肌缺血再灌注損傷藥物的主要療效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，心肌缺血再灌注損傷后大鼠血清心肌酶AST、CKMB及LDH