高同型半胱氨酸血癥與疾病關(guān)系的研究進展

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1、高同型半胱氨酸血癥與疾病關(guān)系的研究進展作者：王淑芳　牛云楓　劉海青【摘要】同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產(chǎn)物。血漿同型半胱氨酸的代謝異常導(dǎo)致的高同型半胱氨酸是多種疾病的一個獨立危險因素。本文就其與心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、腎病及妊娠的關(guān)系的研究進行了綜述。【關(guān)鍵詞】高同型半胱氨酸；動脈粥樣硬化；冠心?。荒X卒中；糖尿病同型半胱氨酸（homocystEine，HCY）是存在于血漿中的一種氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產(chǎn)物。正常狀態(tài)下，血漿同型半胱氨酸濃度為5~15μm

2、ol/L。遺傳或獲得性因素，使得HCY濃度持續(xù)高于正常值高限，即稱為“高同型半胱氨酸血癥”（hypohomocystEInemia，hHCY)。自1969年McCully從尸檢中發(fā)現(xiàn)2例血漿同型半胱氨酸血癥濃度超過正常人幾十倍的患兒存在著廣泛的動脈粥樣硬化和血栓以來，越來越多的人開始關(guān)注高同型半胱氨酸血癥，其與多種疾病存在密切關(guān)系?，F(xiàn)就其與動脈粥樣硬化、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、糖尿病、腎病及妊娠的關(guān)系的研究作一綜述?！　?HCY的代謝與測定　　HCY在結(jié)構(gòu)上與半胱氨酸相似，僅是在半胱氨酸的支鏈上多了一個甲基。在體內(nèi)HCY代謝途

3、徑為：(1)再甲基化形成蛋氨酸：HCY在蛋氨酸合成酶(MS)作用下，以維生素B12為輔酶，接受N5甲基四氫葉酸[由5，10亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化5，10亞甲基四氫葉酸而產(chǎn)生]提供的甲基，重新合成蛋氨酸；其替代途徑局限于肝細胞內(nèi)，甜菜堿供甲基并在甜菜堿HCY轉(zhuǎn)換酶作用下合成蛋氨酸。(2)縮合形成胱硫醚：HCY在胱硫醚β合成酶(CBS)催化作用下，以維生素B6為輔酶，與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下進一步裂解為胱氨酸和α酮丁酸。(3)釋放到細胞外液：與細胞內(nèi)蛋氨酸濃度有關(guān)。低濃度

4、蛋氨酸時，MS影響細胞釋放HCY；高濃度時，CBS影響HCY的釋放。正常血漿中HCY以結(jié)合形式或游離形式存在，統(tǒng)稱為總HCY?？刹捎酶咝б合嗌V法（HPLC）、酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）等多種方法進行測定[1]?！　?HCY異常的影響因素　　21遺傳因素　　主要由于HCY代謝過程中幾種關(guān)鍵酶基因突變或其活性受損所致，如編碼亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的基因或參與維生素B12甲基化合成酶及CBS合成的基因缺陷[2]，均可引起高HCY血癥?！　?2營養(yǎng)因素　　各種原因引起HCY代謝所需的維生素輔助因子（葉酸、維

5、生素B6、維生素B12等）缺乏，可導(dǎo)致HCY升高。長期飲酒飲食中蛋氨酸含量過高、吸煙、飲用咖啡均會引起血漿HCY升高?！　?3性別與年齡　　男性血漿HCY濃度高于女性，女性絕經(jīng)后高于絕經(jīng)前，可能與雌激素影響HCY代謝有關(guān)；而隨年齡增大，血漿HCY濃度升高，可能與一些重要酶生成減少及活性降低有關(guān)?！　?4藥物　　如甲氨蝶呤、異煙肼、NO等可通過影響葉酸、維生素B6、維生素B12的代謝而有升高HCY的作用，青霉胺可降低血HCY水平?！　?hHCY與疾病的關(guān)系　　3．1hHCY與動脈粥樣硬化　　升高HCY水平可能引起動脈

6、粥樣硬化性血管病變。機制包括：（1）內(nèi)皮細胞毒性作用：HCY可引起內(nèi)皮細胞損傷，機制可能是：①自身氧化作用，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，引起蛋白質(zhì)損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。②一氧化氮合成酶受到抑制，內(nèi)皮依賴性血管舒張因子產(chǎn)生減少，生物活性下降，使內(nèi)皮依賴性血管擴張作用嚴重受損。③內(nèi)皮細胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結(jié)合位點。④改變內(nèi)皮細胞基因表達，誘導(dǎo)細胞凋亡。（2）刺激血管平滑肌細胞（RASMC）增生：HCY可直接誘導(dǎo)血管RASMC增殖。與fos基因、ras基

7、因、促有絲分裂原、促絲裂素激酶等均有關(guān)。并通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，干擾血管平滑肌細胞的正常功能。（3）致血栓作用：HCY促進血栓調(diào)節(jié)因子的表達，激活蛋白激酶C和凝血因子Ⅶ，V，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，從而促進血小板黏附和聚集。（4）脂肪、糖、蛋白代謝紊亂：HCY可促進脂質(zhì)沉積于動脈壁，使泡沫細胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進斑塊鈣化，同時可促進低密度脂蛋白氧化。（5）HCY與炎性反應(yīng)：AuYeung等[3]研究發(fā)現(xiàn)HCY可以誘導(dǎo)產(chǎn)生過氧化物，活化IkB激酶，使IkBs磷酸化進而被降解，導(dǎo)致NFkB迅速而

8、短暫的升高，而核轉(zhuǎn)錄因子kB（NFkB）的異常激活是機體炎癥反應(yīng)放大與持續(xù)的分子生物學機制，是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的始動機制之一。（6）HCY與免疫反應(yīng)：有資料顯示，高同型半胱氨酸血癥可通過CD40CD40L作為免疫炎癥調(diào)節(jié)途徑，通過誘導(dǎo)粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞和血管平滑肌細胞表達基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），導(dǎo)致斑塊破裂[4]