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1、海洋新放線(xiàn)菌及其次級(jí)代謝產(chǎn)物研究進(jìn)展作者：王淑霞朱天驕盧圳域顧謙群朱偉明【摘要】由于自身特殊的生存環(huán)境，海洋放線(xiàn)菌具有復(fù)雜獨(dú)特的代謝途徑，產(chǎn)生了諸多結(jié)構(gòu)新穎、生物活性顯著的次級(jí)代謝產(chǎn)物，這些活性代謝產(chǎn)物為新抗生素的發(fā)現(xiàn)提供了豐富的先導(dǎo)化合物，有些已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究。本文簡(jiǎn)要介紹近十幾年從海洋樣品中分離到的放線(xiàn)菌新種屬及其次級(jí)代謝產(chǎn)物研究概況?！娟P(guān)鍵詞】海洋放線(xiàn)菌；代謝產(chǎn)物；Salinispora；Verrucosispora；MarinisporaABSTRACTDuetothespeciallivingenvironment,marine-
2、derivedactinomycetespossessdistinctandplexmetaboliccapabilities,resultinginetabolitesinchemicalstructureandbiologicalactivity.Amongthem,manyvaluableleadingpoundsehadbeenselectedforpreclinicalstudy.TheresearchadvancesindiscoveryofneycetesandthEIrsecondarymetabolitesycetes;Me
3、tabolites;Salinispora;Verrucosispora;Marinispora放線(xiàn)菌是一類(lèi)高(G+C)%的革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，與人類(lèi)關(guān)系密切?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的天然抗生素中70%來(lái)自于放線(xiàn)菌家族［1］，如鏈霉素、阿奇霉素、萬(wàn)古霉素等，在臨床上都有非常廣泛的應(yīng)用，為人類(lèi)健康做出了巨大的貢獻(xiàn)。隨著抗生素的廣泛使用，致病菌耐藥性急劇增加，原有的抗生素療效已經(jīng)大幅度降低，新的疾病不斷出現(xiàn)，這些都給抗生素發(fā)展帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，發(fā)現(xiàn)新菌種以尋找新型抗生素成為迫切的需要。但經(jīng)過(guò)50年多年的探索從陸生放線(xiàn)菌中發(fā)現(xiàn)新菌種、新抗生素的機(jī)率大大降低［2］，于是
4、人們把眼光投向曾經(jīng)一直被忽略的一個(gè)巨大的資源寶庫(kù)——海洋［3］。海洋環(huán)境具有高鹽度、高壓、低溫、低營(yíng)養(yǎng)等特點(diǎn)，在這種特殊環(huán)境中生存的海洋放線(xiàn)菌，必然發(fā)展出不同于陸生放線(xiàn)菌的獨(dú)特的代謝途徑，這為新菌種、新的活性化合物的發(fā)現(xiàn)提供了條件。近十幾年對(duì)海洋放線(xiàn)菌的研究結(jié)果也充分證明了這一點(diǎn)。現(xiàn)已從海洋放線(xiàn)菌中分到了很多結(jié)構(gòu)新穎、生物活性廣泛的新化合物［4］，為新抗生素的發(fā)現(xiàn)提供了寶貴的先導(dǎo)化合物資源，有的化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究階段，如salinosporamideA。本文對(duì)近十幾年發(fā)現(xiàn)的海洋放線(xiàn)菌新種屬及其次級(jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。1海洋放線(xiàn)菌新種屬
5、近十幾年研究發(fā)現(xiàn)海洋放線(xiàn)菌在種類(lèi)上與陸生放線(xiàn)菌不同，陸生放線(xiàn)菌主要以鏈霉菌為主；海洋放線(xiàn)菌隨著樣品采集深度的增加，鏈霉菌逐漸減少，而含有分枝菌酸的放線(xiàn)菌(mycolata)增多［5］，發(fā)現(xiàn)的新種屬也主要是這一類(lèi)(表1)。2次級(jí)代謝產(chǎn)物研究2.1Salinispora屬1991年Fenical小組從海泥樣品中分離得到一類(lèi)依賴(lài)海水生長(zhǎng)的特殊放線(xiàn)菌MAR1，這也是首次發(fā)現(xiàn)的需鹽生長(zhǎng)的放線(xiàn)菌［6］，對(duì)其16SrRNA序列分析表明它們是小單孢菌科的一個(gè)新屬［3］，首先命名為Salinospora，后更名為Salinispora。Salinispora屬
6、放線(xiàn)菌，廣泛存在于熱帶、亞熱帶的海泥中，此外也存在于其它生物體內(nèi)，如2005年，Tae等從采自大堡礁的一株海綿Pseudoceratinaclavata中也分到了這個(gè)屬的菌株［7］?，F(xiàn)已分離到Salinispora屬放線(xiàn)菌2500多株，目前已經(jīng)確定了三個(gè)種Salinisporatropica、Salinisporaarenicola［8］和Salinisporapacifica［9］。這個(gè)屬的菌株發(fā)酵粗提物具有廣泛的生物活性［3］，對(duì)本屬菌株的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了化學(xué)和生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的高活性化合物。2003～2005年，F(xiàn)enic
7、al小組從菌株SalinisporatropicaB-392中分離得到8個(gè)γ-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物1～8［10，11］，其中salinosporamideA(1)對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116的半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.035nmol/L。對(duì)NCI60種癌細(xì)胞系的半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度(GI50)小于11nmol/L，進(jìn)一步的活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，化合物1對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NCI-H226)、中樞神經(jīng)癌(SNB-75)、黑色素瘤(SK-MEL-28)及乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-435)具有強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，其半數(shù)致死濃度(LC50)均低于11nmol/L，但是對(duì)非
8、白血性白血病(CCRF-CEM)、前列腺癌(DU-145)作用微弱(表2)，這表明1具有良好的選擇性細(xì)胞毒活性，這種獨(dú)特的選擇性，對(duì)于成藥來(lái)說(shuō)是非常有利的。由于1與
