人類疾病發(fā)生的表觀遺傳機制及治療研究進(jìn)展論文

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1、人類疾病發(fā)生的表觀遺傳機制及治療研究進(jìn)展論文【關(guān)鍵詞】表觀遺傳學(xué);環(huán)境;治療;人類疾病在Ts)的催化下,將甲基基團轉(zhuǎn)移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發(fā)生在富含雙核苷酸CpG島的區(qū)域,在人類基因組中有近5萬個CpG島5。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關(guān)系,例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導(dǎo)致ICF綜合征。有報道6表明，重度女性侵襲性牙周炎的發(fā)生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關(guān)。DNMT基因的過量表達(dá)與精神分裂癥和情緒

2、障礙等精神疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。風(fēng)濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關(guān)系已經(jīng)確定7.freelke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導(dǎo)致數(shù)種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征,這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達(dá)抑制有關(guān)10。1.4X染色體失活相關(guān)疾病哺乳動物雌性個體不論有多少條X染色體,最終只能隨機保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調(diào)控,Xic調(diào)控X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(Xist)的

3、表達(dá)。X染色體的不對稱失活可導(dǎo)致多種疾病，例如男性發(fā)病率較高的erzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導(dǎo)致Rett綜合征11。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個有活性的等位基因,使一些抑癌基因喪失功能,這是引發(fā)女性癌癥的一個重要原因12。1.5基因組印記相關(guān)疾病基因組印記是指二倍體細(xì)胞的一對等位基因(父本和母本)只有一個可以表達(dá)，另一個因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導(dǎo)致等位基因同時表達(dá)或有活性的等位基因突變，均可引起人類疾病。一些環(huán)境因素,如食物中的葉酸也會破壞印記。印

4、記丟失不僅影響胚胎發(fā)育，并可誘發(fā)出生后的發(fā)育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生,如IGF2基因印記丟失導(dǎo)致的Ts具有很強的結(jié)合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個發(fā)現(xiàn)的甲基化抑制劑，最初被認(rèn)為是細(xì)胞毒性物質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉(zhuǎn)錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)19，5

5、Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoicacid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應(yīng)用反義寡核苷酸對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制正在進(jìn)行實驗。3.3聯(lián)合治療DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療疾病可能具有協(xié)同作用。進(jìn)行表觀修飾治療后的細(xì)胞可能對于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應(yīng)當(dāng)包括遺傳

6、治療和表觀遺傳治療兩個方面，同時運用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對病人進(jìn)行治療對人類疾病意義重大。3.4其他方法人胚胎干細(xì)胞保留有正?；蛴∮洠@些干細(xì)胞可能具有治療意義20。另外，在女性細(xì)胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點，就有可能激活這個正常但是未被利用的野生型基因，從而對其進(jìn)行基因治療。有報道21運用RNAi技術(shù)沉默胰島β細(xì)胞相關(guān)基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來治療結(jié)腸癌22等。siRNA可在外來核酸的誘導(dǎo)下產(chǎn)生,通過RNA干擾(RN

7、Ai)清除外來核酸,對預(yù)防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的疾病研究,為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。4結(jié)語從表觀遺傳學(xué)提出到現(xiàn)在，人們對表觀遺傳學(xué)與人類疾病的發(fā)生有了更深入的認(rèn)識。人類表觀基因組計劃(humanepigenomeproiect,HEP)已經(jīng)于2003年開始實施，其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化可變位點(methylationvariableposition,MVP)圖譜。這項計劃可以進(jìn)一步加深研究者對于人類基因組的認(rèn)識,為表觀遺傳學(xué)方法治療人類復(fù)雜疾病提供藍(lán)圖

8、1。但是，表觀遺傳學(xué)與人類生物學(xué)行為(臨床表型)有密切關(guān)系,人類對表觀遺傳學(xué)在疾病中的角色研究還處于初級階段。應(yīng)更進(jìn)一步研究表觀遺傳學(xué)機制、基因表達(dá)以及與環(huán)境變化的關(guān)系，有效減少表觀遺傳疾病的發(fā)生風(fēng)險，努力探索這片造福人類的前沿領(lǐng)域。