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1、對納洛酮腦保護作用的探討摘要：納洛酮是通過受體非特異的競爭性拮抗劑，對所有內(nèi)源性阿片肽受體均有拮抗作用。其為高脂溶性，能通過血-腦屏障。關鍵詞：納洛酮腦保護作用拮抗劑前言自1981年Baskin等報道納洛酮能有效逆轉卒中病人的神經(jīng)損害后，有關阿片受體拮抗劑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究逐漸受到重視[1]。在嚴重應激狀態(tài)下，機體釋放大量內(nèi)源性阿片肽能引起腦灌注壓下降、腦組織缺血缺氧及呼吸抑制及意識障礙加重等。實驗結果證實，納洛酮對神經(jīng)細胞有保護作用，并可促進神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復，改善預后?，F(xiàn)將納洛酮對神經(jīng)保護作用的相關研究進展綜述如下。1納洛酮的神經(jīng)保護機制1.1逆轉腦外傷后腦組
2、織內(nèi)鈣離子及興奮性氨基酸的升高細胞內(nèi)外鈣離子平衡紊亂是缺血再灌注腦損傷發(fā)病機制中的一個關鍵環(huán)節(jié)，這一觀點已成為人們的共識。細胞內(nèi)鈣（[Ca2+]i）升高既是腦損傷的后果，同時又是進一步腦損傷的始動因子，甚至有人稱[Ca2+]i升高為“細胞死亡的最終共同途徑”。腦缺血發(fā)生后由于三磷酸腺苷(ATP)生成不足和生物膜去極化，導致電壓門控鈣通道開放，與此同時興奮性氨基酸（EAA）也在細胞外大量堆積，激活其在細胞膜上的受體，使受體門控鈣通道也開放，這兩個途徑造成細胞外鈣離子內(nèi)流；由于生物膜的受損，線粒體、內(nèi)質網(wǎng)膜等細胞內(nèi)鈣池釋放鈣離子也增加，即細胞內(nèi)鈣釋放也增加。而此時鈣泵由于
3、ATP缺乏不能正常的將細胞內(nèi)多余的鈣離子泵出，細胞內(nèi)鈣池也不能重新儲存鈣離子，即生理狀態(tài)下細胞對鈣離子的調(diào)控機制在此時失去作用，最終造成[Ca2+]i升高這一結局，又被稱為“細胞內(nèi)鈣超載”[2]。有研究結果表明，一氧化氮（NO）的合成以及EAA的神經(jīng)毒性作用也與[Ca2+]i升高有密切關系。腦外傷后，由于血-腦屏障破壞，神經(jīng)細胞及血漿中的興奮性氨基酸進入神經(jīng)細胞間隙，導致N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體閘門鈣通道開啟，大量鈣離子進入細胞內(nèi)，最終致細胞破壞[3]。Faden等報道腦外傷后腦組織鈣、谷氨酸和天門冬氨酸含量均明顯升高[4]。內(nèi)皮素（ET）是目前發(fā)現(xiàn)最
4、強烈的血管收縮因子，腦外傷后，腦組織局部缺血缺氧、血栓形成及應激性腎上腺素（AD）增高都可刺激血管內(nèi)皮細胞分泌ET，ET和神經(jīng)細胞膜上ET受體結合后，可激活細胞上磷脂酶A2（PLA2）和氣磷脂酶C（PLC）等，加速花生四烯酸的代謝，產(chǎn)生大量自由基，引起神經(jīng)細胞損害。Rysard等研究發(fā)現(xiàn)，阿片受體促效劑能顯著增加海馬神經(jīng)細胞內(nèi)自發(fā)的細胞內(nèi)鈣振蕩幅度，而納絡酮通過NMDA受體和L-型鈣通道可拮抗這一作用[5]。此外，Yang等發(fā)現(xiàn)，嗎啡對T-型鈣通道電流的影響可被納洛酮所阻斷，這一作用是與納洛酮對μ-受體的拮抗作用有關[6]。納洛酮通過競爭性拮抗內(nèi)源性阿片肽受體，同時對
5、細胞膜有穩(wěn)定作用，能抑制花生四烯酸代謝，促進SOD生成，阻止脂質過氧化，提高Na+-K+-ATP酶活性,抑制Ca2+內(nèi)流，使各種病理損害的最后通路被阻斷，這可能是腦保護作用的主要機制。1.2改善神經(jīng)細胞的生物能量代謝中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞的產(chǎn)能和做功都有獨特的特點，做功的最大特點是幾乎不涉及機械功和外分泌活動；產(chǎn)能的最大特點是對能量的來源，即氧和供能的底物（葡萄糖）的供應失調(diào)異常敏感。這提示血糖的高低和血氧飽和度是決定神經(jīng)細胞產(chǎn)能過程的兩大要素，而氧又是腦組織代謝產(chǎn)能的關鍵因素。大腦缺血導致低氧和低葡萄糖供應，并減少ATP的產(chǎn)生。很多依賴ATP的過程，如對維持代謝和離子內(nèi)環(huán)
6、境穩(wěn)定有重要作用的細胞膜泵就會受到損害。能量代謝的水平，如丙酮酸和乳酸也受到嚴重的影響。因此，乳酸、丙酮酸及其比例（L/P）的變化常作為實驗動物和臨床研究腦缺血的重要生化指標。納洛酮通過恢復腦缺血再灌注介導的細胞外積累的乳酸，減少丙酮酸并增加L/P之比，表明其有明顯的恢復能量代謝的作用。納洛酮也能通過影響腦缺血再灌注損傷（ischemia/refusion,I/R）所導致的復雜級聯(lián)反應產(chǎn)生的有害代謝事件中的某些步驟，恢復線粒體活性或能量代謝[7]。此外Shibata等發(fā)現(xiàn)，μ受體促效藥、κ受體促效藥在缺氧/低血糖時可導致鼠海馬層2-去氧葡糖攝取降低。納洛酮能對抗缺氧/
7、低血糖時引起糖攝取缺乏，因而顯示有神經(jīng)保護作用。相反，嗎啡卻呈現(xiàn)出使其惡化的作用。這些結果提示用納洛酮阻滯μ受體有對抗缺氧/低血糖時導致海馬回糖代謝減少的作用，對神經(jīng)細胞起保護作用[8]。血管內(nèi)或腹膜內(nèi)給予納洛酮可使腦組織紀律血流量增加，改善腦組織的能量供應來源，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量狀況的改善有益。1.3降低體內(nèi)自由基水平有研究結果顯示，體內(nèi)氧自由基蓄積能引起腦組織缺血再灌注損傷，其證據(jù)是：（1）缺血再灌注組織中脂質過氧化物含量增多；（2）用氧自由基清除劑SOD等可明顯減輕缺血再灌注損傷；（3）給動物注射能產(chǎn)生氧自由基的次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶能引起與缺
