納洛酮腦保護作用的研究現(xiàn)狀

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1、納洛酮腦保護作用的研究現(xiàn)狀納洛酮是通過受體非特異的競爭性拮抗劑，對所有內源性阿片肽受體均有拮抗作用。其為高脂溶性，能通過血-腦屏障。自1981年Baskin等報道納洛酮能有效逆轉卒中病人的神經損害后，有關阿片受體拮抗劑與中樞神經系統(tǒng)損傷的研究逐漸受到重視[1]。在嚴重應激狀態(tài)下，機體釋放大量內源性阿片肽能引起腦灌注壓下降、腦組織缺血缺氧及呼吸抑制及意識障礙加重等。實驗結果證實，納洛酮對神經細胞有保護作用，并可促進神經系統(tǒng)功能恢復，改善預后。現(xiàn)將納洛酮對神經保護作用的相關研究進展綜述如下。1納洛酮的神經保護機制1.1逆轉腦外傷后腦組織內鈣

2、離子及興奮性氨基酸的升高細胞內外鈣離子平衡紊亂是缺血再灌注腦損傷發(fā)病機制中的一個關鍵環(huán)節(jié)，這一觀點已成為人們的共識。細胞內鈣（[Ca2+]i）升高既是腦損傷的后果，同時又是進一步腦損傷的始動因子，甚至有人稱[Ca2+]i升高為“細胞死亡的最終共同途徑”。腦缺血發(fā)生后由于三磷酸腺苷(ATP)生成不足和生物膜去極化，導致電壓門控鈣通道開放，與此同時興奮性氨基酸（EAA）也在細胞外大量堆積，激活其在細胞膜上的受體，使受體門控鈣通道也開放，這兩個途徑造成細胞外鈣離子內流；由于生物膜的受損，線粒體、內質網膜等細胞內鈣池釋放鈣離子也增加，即細胞內鈣

3、釋放也增加。而此時鈣泵由于ATP缺乏不能正常的將細胞內多余的鈣離子泵出，細胞內鈣池也不能重新儲存鈣離子，即生理狀態(tài)下細胞對鈣離子的調控機制在此時失去作用，最終造成[Ca2+]i升高這一結局，又被稱為“細胞內鈣超載”[2]。有研究結果表明，一氧化氮（NO）的合成以及EAA的神經毒性作用也與[Ca2+]i升高有密切關系。腦外傷后，由于血-腦屏障破壞，神經細胞及血漿中的興奮性氨基酸進入神經細胞間隙，導致N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體閘門鈣通道開啟，大量鈣離子進入細胞內，最終致細胞破壞[3]。Faden等報道腦外傷后腦組織鈣、谷氨酸和

4、天門冬氨酸含量均明顯升高[4]。內皮素（ET）是目前發(fā)現(xiàn)最強烈的血管收縮因子，腦外傷后，腦組織局部缺血缺氧、血栓形成及應激性腎上腺素（AD）增高都可刺激血管內皮細胞分泌ET，ET和神經細胞膜上ET受體結合后，可激活細胞上磷脂酶A2（PLA2）和氣磷脂酶C（PLC）等，加速花生四烯酸的代謝，產生大量自由基，引起神經細胞損害。Rysard等研究發(fā)現(xiàn)，阿片受體促效劑能顯著增加海馬神經細胞內自發(fā)的細胞內鈣振蕩幅度，而納絡酮通過NMDA受體和L-型鈣通道可拮抗這一作用[5]。此外，Yang等發(fā)現(xiàn)，嗎啡對T-型鈣通道電流的影響可被納洛酮所阻斷，這一

5、作用是與納洛酮對μ-受體的拮抗作用有關[6]。納洛酮通過競爭性拮抗內源性阿片肽受體，同時對細胞膜有穩(wěn)定作用，能抑制花生四烯酸代謝，促進SOD生成，阻止脂質過氧化，提高Na+-K+-ATP酶活性,抑制Ca2+內流，使各種病理損害的最后通路被阻斷，這可能是腦保護作用的主要機制。1.2改善神經細胞的生物能量代謝中樞神經系統(tǒng)細胞的產能和做功都有獨特的特點，做功的最大特點是幾乎不涉及機械功和外分泌活動；產能的最大特點是對能量的來源，即氧和供能的底物（葡萄糖）的供應失調異常敏感。這提示血糖的高低和血氧飽和度是決定神經細胞產能過程的兩大要素，而氧又是

6、腦組織代謝產能的關鍵因素。大腦缺血導致低氧和低葡萄糖供應，并減少ATP的產生。很多依賴ATP的過程，如對維持代謝和離子內環(huán)境穩(wěn)定有重要作用的細胞膜泵就會受到損害。能量代謝的水平，如丙酮酸和乳酸也受到嚴重的影響。因此，乳酸、丙酮酸及其比例（L/P）的變化常作為實驗動物和臨床研究腦缺血的重要生化指標。納洛酮通過恢復腦缺血再灌注介導的細胞外積累的乳酸，減少丙酮酸并增加L/P之比，表明其有明顯的恢復能量代謝的作用。納洛酮也能通過影響腦缺血再灌注損傷（ischemia/refusion,I/R）所導致的復雜級聯(lián)反應產生的有害代謝事件中的某些步驟，

7、恢復線粒體活性或能量代謝[7]。此外Shibata等發(fā)現(xiàn)，μ受體促效藥、κ受體促效藥在缺氧/低血糖時可導致鼠海馬層2-去氧葡糖攝取降低。納洛酮能對抗缺氧/低血糖時引起糖攝取缺乏，因而顯示有神經保護作用。相反，嗎啡卻呈現(xiàn)出使其惡化的作用。這些結果提示用納洛酮阻滯μ受體有對抗缺氧/低血糖時導致海馬回糖代謝減少的作用，對神經細胞起保護作用[8]。血管內或腹膜內給予納洛酮可使腦組織紀律血流量增加，改善腦組織的能量供應來源，對中樞神經系統(tǒng)能量狀況的改善有益。1.3降低體內自由基水平有研究結果顯示，體內氧自由基蓄積能引起腦組織缺血再灌注損傷，其證據

8、是：（1）缺血再灌注組織中脂質過氧化物含量增多；（2）用氧自由基清除劑SOD等可明顯減輕缺血再灌注損傷；（3）給動物注射能產生氧自由基的次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶能引起與缺血再灌注損傷類似的變化[9]。缺血再灌