他汀類藥物的分類與比較

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1、他汀類藥物的分類與比較楊達(dá)宇他汀類藥物的定義和適應(yīng)癥他汀類藥物（statins），也稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能顯著降低膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和apoB(載脂蛋白)，同時(shí)降低甘油三酯(TG)和輕度升高高密度脂蛋白(HDL-C)[1]。適用于原發(fā)性高膽固醇血癥及混合型高脂血癥，是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化疾病非常重要的藥物。[1]中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）他汀類藥物的作用機(jī)制他汀類藥物競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，減少肝臟中的膽固醇合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低導(dǎo)致

2、肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體LDLR的表達(dá)水平升高，使肝臟經(jīng)血攝取LDL-C的水平升高，血漿中的LDL-C以及其他含apoB的脂蛋白(如富含甘油三酯的顆粒)濃度降低[2]。[2]2016ESC/EAS血脂異常管理指南他汀類藥物的分類他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化合物天然化合物洛伐他?。ǖ谝淮?、辛伐他?。ǖ谝淮?、普伐他?。ǖ诙┤斯ず铣苫衔锓ニ。ǖ诙?、阿托伐他汀（第三代）、匹伐他?。ǖ谌?、瑞舒伐他?。ǖ谌┡R床常用的他汀類藥物第一代他汀類藥物臨床常用的他汀類藥物第二代他汀類藥物臨床常用的他汀類藥物第三代他汀類藥物各類

3、他汀藥物的比較各類他汀藥物因具有不同的取代基，所以都具有獨(dú)特的異質(zhì)性（個(gè)性）:如親脂性、藥效學(xué)的強(qiáng)度（降脂效價(jià)）、藥動學(xué)的參數(shù)、相互作用的多少、適應(yīng)證、肌肉及肝腎毒性的大小等均不相同。親脂性比較親脂性對于他汀類藥的肝選擇性十分重要，更高親脂性可更多分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結(jié)合力強(qiáng)、作用持續(xù)久、風(fēng)險(xiǎn)更大等），就可能存在更多肌肉安全性問題。親脂性比較注：LogD是親脂性/親水性系數(shù)。大于0則說明是親脂性，數(shù)值越大，親脂性越大；反之，小于0是親水性。親水性洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀親脂系數(shù)LogD(Ph=7.

4、4)1.50～1.75-0.75～-11.00～1.251.00～1.25-0.25～-0.50親脂性/親水性親脂性親脂性親水性親脂性親脂性親水性親脂性藥效學(xué)比較美國血脂新指南將他汀類藥物治療按強(qiáng)度分為三類[3]：高強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C≥50%；中等強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C30%～50%；低強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C＜30%。[3]ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)指南，2013藥效學(xué)比較他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系；但任何

5、一種他汀劑量倍增時(shí)，LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅約6％，即所謂“他汀療效6%效應(yīng)”。他汀類可使TG水平降低7％~30％，HDL-C水平升高5％~15％[1]。當(dāng)前認(rèn)為，使用他汀類藥物應(yīng)使LDL-C至少降低30-40%。[1]中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）藥效學(xué)比較藥效學(xué)比較LDL-C降幅洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀30%20mg10mg20mg40mg----------------1mg38%40/80mg20mg40mg80mg10mg--------2mg41%80mg40mg80mg20mg5m

6、g4mg47%--------80mg--------40mg10mg--------55%------------------------80mg20mg--------63%--------------------------------40mg--------藥效學(xué)比較藥品名稱劑量（mg/d）LDL-C降低（%）洛伐他汀4031辛伐他汀20-4035-41普伐他汀4034氟伐他汀40-8025-35阿托伐他汀1030瑞舒伐他汀5-1039-45匹伐他汀2-438-45藥動學(xué)比較藥品名稱給藥時(shí)機(jī)食物影響洛伐他汀晚餐時(shí)空腹時(shí)吸收減少30%辛伐他

7、汀晚餐時(shí)進(jìn)餐時(shí)吸收好普伐他汀睡前影響吸收，不影響療效氟伐他汀睡前影響生物利用度，但不延長吸收阿托伐他汀一天內(nèi)固定任意時(shí)間服用無影響瑞舒伐他汀一天內(nèi)固定任意時(shí)間服用吸收率下降20%，AUC無影響匹伐他汀一天內(nèi)固定任意時(shí)間服用Tmax延長，Cmax下降，但是AUC無顯著性差異藥動學(xué)比較洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀生物利用度30%5%17%24%>80%14%20%血漿蛋白結(jié)合率95%95%53.1%98%96%>98%88%半衰期（h）331.51.2111413-20肝藥酶3A43A4無2C92C9（很少）3A42C

8、9、2C19（10%）代謝物活性有有無無無70%活性有排泄主83%糞10%尿60%膽汁13%尿80%糞，2%-13%尿90%糞，5%尿9