非甾體類抗炎藥

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1、非甾體類抗炎藥NSAIDs2021/10/81提綱概述分類作用機(jī)制臨床藥理作用不良反應(yīng)NSAIDs的優(yōu)劣NSAIDs的使用原則2021/10/82概述NSAIDs:Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs非甾體類抗炎藥：基于抗炎作用，區(qū)別于糖皮質(zhì)激素及其衍生物具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用2021/10/83NSAIDs的歷史回顧古希臘/羅馬：用柳樹皮浸出液治療炎癥、疼痛等病癥1763年：EdwardStone向英國皇家學(xué)會報(bào)告了用柳皮粉醫(yī)治發(fā)燒1838年：從柳樹皮種提取到水楊酸，1860年：德國拜耳公司化學(xué)

2、合成了水楊酸1875年：首次將水楊酸鈉用于治療，這便是最早的一種NSAIDs1899年：德國拜耳公司FelixHoffman合成了乙酰水楊酸（阿司匹林）1949年：FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)開始使用NSAIDs名稱的保泰松1960年：NSAIDs紛紛面世，吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、萘丁美酮1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。丙酸類、苯乙酸類、昔康類NSAIDs相繼推出。1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的首個(gè)昔布類特異性COX-2抑制劑誕生2021/10/8

3、4按結(jié)構(gòu)分類水楊酸類阿司匹林苯胺類對乙酰氨基酚非那西丁有機(jī)酸類吡唑酮類保泰松吲哚乙酸類吲哚美辛舒林酸昔康類美洛昔康吡羅昔康芳基烷酸類奈普生布洛芬雙氯芬酸昔布類羅非昔布塞來昔布NSAIDs2021/10/85FDA分類阿司匹林奈普生布洛芬雙氯芬酸吲哚美辛……尼美舒利美洛昔康羅非昔布塞來昔布依托考昔帕瑞昔布……NSAIDs的分類選擇性COX-2抑制劑藥物非選擇性COX-2抑制劑藥物2021/10/86作用機(jī)制非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的生成，消除PG對致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的效果。2021/10/87白三烯A4孟魯司特（-）花生四烯

4、酸的代謝途徑2021/10/88環(huán)氧酶的作用分類環(huán)氧酶（COX)COX是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的糖蛋白，是前列腺素合成的重要的限速酶COX由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2COX-2酶晶體結(jié)構(gòu)美麗的蝴蝶型蛋白2021/10/89疏水(通道)在120位置的精氨酸(Arginine)COX-1COX-2腔小腔大523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的(側(cè)鏈)封閉在120位置的精氨酸(Arginine)N-端疏水(通道)523位有結(jié)構(gòu)較小的纈氨酸(valine)將親水的(側(cè)鏈)可以形成N-端C端活性片段親水的(側(cè)袋)

5、C端活性片段COX-1與COX-2兩種環(huán)氧化酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用機(jī)制進(jìn)而引發(fā)的藥理學(xué)作用2021/10/810非選擇性NSAIDs同時(shí)結(jié)合COX-1與COX-2COX-1COX-2花生四烯酸以鹽橋的形式氟比洛芬的苯基與疏水(通道)結(jié)合C端活性片段C端活性片段氟比洛芬的苯基與疏水(通道)結(jié)合N-端N-端NSAIDs的羧氨酸與120位精氨酸結(jié)合NSAIDs的羧氨酸與120位精氨酸結(jié)合花生四烯酸Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;

6、384(6610):644-8.由不同作用機(jī)制進(jìn)而引發(fā)的藥理學(xué)作用2021/10/8112021/10/8122021/10/813選擇性COX-2抑制劑與COX-1結(jié)合很弱COX-1化學(xué)結(jié)構(gòu)中較大的磺酰側(cè)鏈阻礙塞來昔布進(jìn)入COX-1的通道化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有可以與120位精氨酸結(jié)合的羧基C端活性片段Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用機(jī)制進(jìn)而引發(fā)的藥理學(xué)作用2021/10/814選擇性COX-2抑制劑選擇性與COX-2結(jié)合COX-2Celecoxib親水的磺胺基與側(cè)袋內(nèi)的513位精氨酸、9

7、0位組氨酸形成氫鍵Celecoxib結(jié)構(gòu)中的苯基與疏水的(通道)結(jié)合Arg120化學(xué)結(jié)構(gòu)具有(親水端)可以和COX-2親水的(側(cè)袋)結(jié)合C端活性片段N-端親水的(側(cè)袋)花生四烯酸Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用機(jī)制進(jìn)而引發(fā)的藥理學(xué)作用2021/10/8152021/10/816NSAIDs的臨床藥理作用---解熱作用細(xì)菌毒素病毒等粒細(xì)胞吞噬、處理產(chǎn)生、釋放內(nèi)熱原CNSPG合成與釋放?體溫調(diào)定點(diǎn)?>37℃發(fā)熱NSAIDsNSAIDs通過抑制PGE2的合成而減弱發(fā)熱反應(yīng)，而促使體溫恢

8、復(fù)正常。楊藻宸主編，醫(yī)用藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社，2005.2021