抗凝藥物的發(fā)展普通肝素戊糖

《抗凝藥物的發(fā)展普通肝素戊糖》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、抗凝藥物的發(fā)展（普通肝素→戊糖）青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科王豪夫血栓栓塞事件的流行病學(xué)肥胖家族史高血脂吸煙糖尿病高血壓缺乏運動高齡血栓形成的機制血管壁血液成分血流改變血栓栓塞事件的危險因素血流臥床、手術(shù)后、產(chǎn)后、妊娠、肥胖、休克、心衰血管創(chuàng)傷、燒傷、下肢手術(shù)、膿毒血癥、靜脈曲張、導(dǎo)管血液癌癥、感染、避孕等藥物、血液病、腎病綜合征、遺傳病、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征血栓栓塞事件的處理策略凝血系統(tǒng)抗凝的三個階段普通肝素1936開始用于臨床低分子肝素1980開始用于臨床Xa因子抑制劑2004開始用于臨床{針劑目前中國已經(jīng)上市(GSK唯一生產(chǎn)

2、),片劑剛剛開始在中國開展上市工作(目前有四家公司在申報階段)?......}肝素的抗凝機理ATⅢ對因子Ⅹa的親和力強于凝血酶70倍抗凝血活酶共6種其中AT-Ⅲ活性最強，占體內(nèi)總抗凝作用50-67%肝素能與ATⅢ中帶正電的賴氨酸殘基結(jié)合，使其構(gòu)型改變，暴露出精氨酸的活性位點，更易于凝血因子絲氨酸活性部位結(jié)合，加快它們的滅活（達1000倍）普通肝素（UFH）1916年由Maclean發(fā)現(xiàn).1936年作為抗凝劑首次用于人類.多數(shù)為從豬腸粘膜中提取.為葡胺聚糖，異質(zhì)性，分子量均值約15000D，靜脈給藥、10min起效通過激活抗凝血酶Ⅲ而發(fā)揮抗

3、凝作用，但非特異性，血漿蛋白可與AT-Ⅲ競爭性結(jié)合，從而減弱其抗凝活性，導(dǎo)致UFH生物利用度下降.有污染風(fēng)險普通肝素（UFH）費用低,腎功能不全的病人可以使用,孕婦也可使用.半衰期較短，約1小時.個體差異大,用藥期間必須監(jiān)測出凝血時間或部分凝血活酶時間誘發(fā)血小板減少,皮膚過敏,長期應(yīng)用會骨質(zhì)疏松可用硫酸魚精蛋白靜注有效中和，通常1mg魚精蛋白能中和100單位UFH。低分子肝素（LMWH）1980年由Holmen首先報道,通過化學(xué)或酶解聚從UFH長鏈中獲得.分子量4000—6500D,主要分鈉鹽和鈣鹽.能特異性地與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，不受血漿蛋

4、白的影響，低劑量LMWH即能發(fā)揮出色的抗凝活性半衰期較長，為UFH的2—4倍皮下注射，可根據(jù)體重調(diào)整劑量，不需要實驗室監(jiān)測，即使在門診治療也非常安全出血危險性小有污染風(fēng)險其他抗凝藥物華法林鈉VitK拮抗劑。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S等。水蛭素TFPI蛇毒類如蝮蛇抗栓酶與UFH比較LMWH的優(yōu)勢LMWH成分均勻，分子量分布相當接近4500Dlt.:對因子Xa具有高度特異性的作用與血漿蛋白和血小板的相互作用少抗Xa/抗IIa比值比UFH高3倍:是強效的抗血栓藥物療效好，出血危險性小與UFH相比，LMWH的半衰期長，生物利用度高每日注射1－

5、2次臨床療效和生物學(xué)效果可以預(yù)測，重復(fù)性好不需要監(jiān)測作用機理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity5,00010,00015,00020,0002001000MWActivity(U/mg)不同低分子肝素的區(qū)別Mw(Da)分級分離方法Enoxaparin-鈉3500-5500?-抽取裂解-堿Nadroparin-鈣3600-5000脫氨基裂解–亞硝酸Reviparin-鈉4500-5000脫氨基裂解–亞硝酸Dalteparin-鈉5600-6400脫氨基裂解–亞

6、硝酸Tinzaparin-鈉5600-7500?-抽取裂解-肝素酶Certoparin-鈉6000-6700脫氨基裂解–硝酸異戊酯UFH5000-30,000從豬或者牛組織中抽取低分子肝素與普通肝素分子量比較根據(jù)HPLC分析圖做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布圖X=4,500±500X=15,000±6,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,000Molecularmass(dalton)低分子肝素鈣的特點1、最先應(yīng)用于臨床并獲得臨床證據(jù),臨床用藥最廣泛.2、平均分子量4500道爾

7、頓，窄譜.3、心功能不全時須限鈉，對MI、UA時應(yīng)用鈣鹽有利.4、慢性腎病長期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此低分子肝素鈣更有利.5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈,病人耐受性差.6、不含防腐劑.7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險性.8、鈣鹽較少出現(xiàn)皮膚瘀斑,鈉鹽用后瘀斑,病人依從性差.Xa因子抑制劑----璜達肝癸鈉1982：戊糖被首次化學(xué)合成(Toulouse,France)1988:獲得化合物專利（專利號：EP0084999B1）2001:璜達肝癸鈉被批準用于骨科大手術(shù)后的VT

8、E預(yù)防2004:璜達肝癸鈉被批準用于VTE的治療2005:璜達肝癸鈉被批準用于腹部手術(shù)VTE的預(yù)防2006:璜達肝癸鈉被批準用于內(nèi)科病人的VTE預(yù)防2007:璜達肝癸鈉被批準用于ACS2008