資源描述：
《最新從普通肝素到磺達(dá)肝癸鈉——肝素類抗凝藥物研發(fā)歷程課件PPT.ppt》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、從普通肝素到磺達(dá)肝癸鈉——肝素類抗凝藥物研發(fā)歷程FibrinPlateletsRBCs血栓的構(gòu)成RBCs,redbloodcells.血栓是機(jī)體維護(hù)血管壁結(jié)構(gòu)完整的一種防護(hù)性反應(yīng)正常內(nèi)皮細(xì)胞有強(qiáng)烈抑血作用靜脈系統(tǒng)血栓形成靜脈TMPGI2預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主低流速對(duì)血小板依賴程度很低血栓的類型動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對(duì)血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹鳎臀；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對(duì)血小板依賴較低抗凝治療為主普通肝素的發(fā)現(xiàn)2000萬人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHop
2、kinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年WilliamHenryHowell.肝素的制備Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonsw
3、ater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman肝素的首次臨床應(yīng)用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitisw
4、ithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美國諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的美國亞伯雷斯克獎(jiǎng)fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants肝素作用機(jī)制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用（肝素純化凝血瀑布）1976只有部
5、分肝素分子能與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性血栓途徑自身血栓途徑肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用肝素只有部分肝素分子能與AT結(jié)合 (30-50%)切碎普通肝素UFHLMWH高親和力結(jié)構(gòu)物理：過濾化學(xué)：解聚酶學(xué)：肝素酶不同長(zhǎng)度肝素分子的抗Xa與抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-Xaacti
6、vityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)肝素作用機(jī)制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976只有部分肝素與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明（85年、95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)低分子肝素的制備方法低分子肝素制備方法速避凝亞硝酸解聚法達(dá)特肝素亞硝酸解聚法依諾肝素芐基化后進(jìn)行堿解聚Ardeparin(Normiflo)過氧化解聚法Tinzapa
7、rin(Innohep)使用肝素酶進(jìn)行酶法解聚普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性肝素作用機(jī)制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976肝素只有部分與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)六糖五糖八糖人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-8475個(gè)步驟人工合成戊糖
8、人工改建的戊糖序列--磺達(dá)肝癸鈉1988年SR90107Aandl
