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1、糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展趙艷茹劉育軍趙艷茹劉育軍(通訊作者)(上海市中醫(yī)藥大學(xué)200062)【摘要】隨著糖尿病患病率的逐年升高,糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)的患病率亦不斷提高，DN是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病患者殘與死亡的重要因素之一。如不積極治療，最終可發(fā)展為終末期腎病。隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DN發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，新的治療措施將不斷被提出?！娟P(guān)鍵詞】糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制【中圖分類號(hào)1R587.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼1A【文章編號(hào)12095-1752(2013)01-0066-021祖國(guó)醫(yī)
2、學(xué)對(duì)DN的認(rèn)識(shí)1.1病因研究祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無DN這一疾病名稱，但其大致可歸屬為中醫(yī)中的“消渴”、“水腫”等范疇，且古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)對(duì)其早有記載。《外臺(tái)秘要》引《古今錄驗(yàn)》云：“渴而飲水不能多，但腿腫，腳先瘦小，陰痿弱，數(shù)小便者，此為腎消病也”?！夺t(yī)宗金鑒》消渴篇亦有消渴病“若不能食，濕多苔白滑者，病久則轉(zhuǎn)變水腫”。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為稟賦不足、飲食不節(jié)、勞欲過度、情志失調(diào)為糖尿病腎病的病因。宋朝陳無譯《三因極一病證方論》言「'消腎屬腎，盛壯之時(shí)，不自謹(jǐn)惜，快情縱欲，極意房中，年長(zhǎng)腎衰……唇口十焦，精溢自泄，不飲而利”。1.2病機(jī)研究中醫(yī)多數(shù)認(rèn)為
3、糖尿病腎病的基木病機(jī)特點(diǎn)為木虛標(biāo)實(shí),木虛以脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)指痰濁、水濕、瘀血等。消渴遷延日久不愈，耗氣傷津，傷及脾腎，導(dǎo)致氣陰兩虛；由于陰陽(yáng)互根互生，病程日久，陰損及陽(yáng)，陽(yáng)氣無以化生，最終導(dǎo)致陰陽(yáng)俱虛。腎體虛損勞傷，內(nèi)生之痰瘀郁熱，膠結(jié)化毒，毒、痰、瘀互結(jié)，郁滯在腎絡(luò)，腎絡(luò)阻滯，諸癥叢生。2現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DN的認(rèn)識(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN的發(fā)牛及發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前為止仍未完全明了。但已知道涉及遺傳因素、糖代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等多因素多環(huán)節(jié)，其中，高血糖是發(fā)生腎臟損傷的先決條件［1］。2
4、.1遺傳因素有大量證據(jù)支持DN具有遺傳易感性、家族聚集性和種族差異性。瑞典和美國(guó)的糖尿病家庭的家族研究已經(jīng)證明，家庭中有二個(gè)或以上的孩子的，臨床上定義為糖尿病的孩子發(fā)展成為糖尿病腎病的幾率是其他孩子的四倍⑵。目前關(guān)于DN遺傳因素研究最多的是基因多態(tài)型，已有幾項(xiàng)研究表明促進(jìn)遺傳易感性的等位基因發(fā)現(xiàn)在其以內(nèi)或近似有特定基因的參與，如血管緊張轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因或血管緊張素原(AGT)基因［3］。多數(shù)人認(rèn)為在基因組和與疾病相關(guān)的等位基因的相關(guān)單倍型鑒定內(nèi)有單核昔酸多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)［4］。基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)對(duì)于DN發(fā)病機(jī)制的探索有了進(jìn)一步的幫助
5、。2.2糖代謝異常因素2.2.1多元醇通路激活A(yù)R和SDH是多元醇通路的兩個(gè)酶，這兩種酶的作用是使細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)化生成山梨醇和果糖。正常情況下，該通路葡萄糖代謝非常少，但長(zhǎng)期的高血糖會(huì)激活A(yù)R和SDH,使葡萄糖轉(zhuǎn)換成山梨醇和果糖，而山梨醇不易透過細(xì)胞膜且果糖極小進(jìn)一步代謝，因此細(xì)胞內(nèi)的山梨醇和果糖會(huì)大量堆積，造成細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加，細(xì)胞水腫、受損，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)肌醇和谷胱甘肽水平下降，細(xì)胞組織缺氧，從而促使DN的發(fā)生與發(fā)展［5,6］o2.2.2蛋白質(zhì)非酶糖基化大量研究證明，長(zhǎng)期高血糖會(huì)引起體內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)等大分子物質(zhì)非酶糖基化及
6、由此形成的AGES在DN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，是DN發(fā)病機(jī)制的主要因素之一［7］。AGES的形成可使腎小球基底膜結(jié)構(gòu)改變，濾過膜功能損傷，ECM增生，導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿產(chǎn)生。此外，AGES與糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，可以激活細(xì)胞信號(hào)通路，釋放細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展［8］。2.2.3蛋白激酶C(PKC)激活PKC是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶，在DN的發(fā)病中起重要作用。高糖直接增加PKC的表達(dá)，導(dǎo)致DM早期腎小球高灌注、高濾過；改變ECM和GBM結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致是腎小球毛細(xì)血管通透性增加；直接刺激系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞
7、分泌ECM增多；通過AP-1,上調(diào)TGF-βl的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)ECM合成增加；上調(diào)細(xì)胞粘附因子的表達(dá)，加速腎小球損傷［9］。近年發(fā)現(xiàn)，有蛋白尿的糖尿病患者，其血漿PKC濃度明顯增高，口隨尿蛋白含量的增加而增加；抑制PKC的活性可以延緩或阻止DN的發(fā)生發(fā)展［10］o2.2.4氧化應(yīng)激增強(qiáng)氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激吋，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間嚴(yán)重失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。ROS是氧元素在機(jī)體內(nèi)進(jìn)行氧化還原反應(yīng)中的產(chǎn)物，體內(nèi)
8、還同時(shí)存在ROS的清除體系，使機(jī)體內(nèi)的ROS處于動(dòng)態(tài)平衡，不致于引起機(jī)體損傷。糖尿病高糖狀態(tài)直接導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增加和反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物(ROS)的過度生成。ROS如果在體內(nèi)過多聚集，對(duì)蛋白質(zhì)、核酸、脂類等多種物質(zhì)均有損害作用。ROS能夠損害腎小球基底
