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1、轉(zhuǎn)化生長因子研究進展摘要：本文按照轉(zhuǎn)化生長因子發(fā)展的時間進程，從其被發(fā)現(xiàn)、最初對其的認知到研究深入后的了解經(jīng)行闡述。文中以轉(zhuǎn)化生長因子13在器官纖維化方面的相關(guān)作用為主耍脈絡(luò)，以早期的動物模型引出兩者的相關(guān)性，然后根據(jù)時間軸介紹相關(guān)機制到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究情況。關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)化生長因子；轉(zhuǎn)化生長因子器官纖維化；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactor,TGF）最早由Todaro在1978年從進行病毒實驗時發(fā)現(xiàn)，于小鼠肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的C3H/MCA58細胞系無血清培養(yǎng)液中分
2、離得到的多肽因子，當(dāng)時被稱為肉瘤牛長因了。該多肽因子可以維持轉(zhuǎn)化細胞的表現(xiàn)型，還可以使相應(yīng)非轉(zhuǎn)化型靜止性生長的細胞向非靜止性生長。早期認為TGF僅為與細胞活動有關(guān)的多肽類物質(zhì),該類多肽能誘發(fā)本來貼壁生長的正常細胞出現(xiàn)可逆性轉(zhuǎn)化的表型。它既可與表皮生長因子（EGF）競爭其受體以促進細胞生長，也能誘導(dǎo)指示細胞產(chǎn)生可逆轉(zhuǎn)化［1］。1981年，Moses等觀察到轉(zhuǎn)化的小鼠成纖維細胞所產(chǎn)生的TGF有兩種成份，一種可以與EGF受體結(jié)合，然而另一種并不與該受體結(jié)合。除了可使小鼠成纖維細胞表型發(fā)生改變外，兩種T
3、GF的分子機構(gòu)、受休反應(yīng)和生物學(xué)功能完全不一樣［2］。于是根據(jù)TGF與表皮生長因（EGF）的關(guān)系，把與EGF受體有高度親和力的TGF稱為TGF-a,反之稱為TGF-B。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，與EGF類似TGF-a通過與細胞表面的受體表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合而起作用。TGF-a與EGFR的高親和力結(jié)合，激發(fā)受體內(nèi)在的酪氨酸激酶的活性，從而啟動了信號傳導(dǎo)級聯(lián)而導(dǎo)致多種生物化學(xué)變化，細胞內(nèi)鈣水平上升，增加糖酵解與蛋白質(zhì)合成，增加某些基因的表達，最終導(dǎo)致DNA合成和細胞增殖［3］o而對TGF-B的研究
4、似乎更加被研究者所吸引。1983年，TGF-B分別從人血小板、人胎盤中提純出來，是一種25KD的同型二聚體多肽。直到1985年,Derynck等［4］分離出TGF-BlcDNA克隆，TGF_B1的蛋白結(jié)構(gòu)才得以為大家所獲知，以及TGF-P2-5cDNA克隆的分離以及對應(yīng)結(jié)構(gòu)也陸續(xù)揭曉。隨后的研究顯示TGF-B1可以由多種正常細胞和腫瘤細胞產(chǎn)生，是細胞生長的雙向調(diào)節(jié)劑。TGF-P能夠刺激成纖維細胞生長，而對于多數(shù)正常和數(shù)種異常細胞則有牛長抑制的作用，這些細胞包括上皮細胞、肝細胞、血管內(nèi)皮細胞、免疫
5、細胞及部分腫瘤細胞［5］。TGF-B所表現(xiàn)出來的功能取決于細胞類型。從上世紀90年代開始TGF-B1成為腫瘤抑制、骨形態(tài)、免疫等研究的熱點o1991年Castilla等觀察到活動性肝纖維化患者,肝內(nèi)TGF-BImRNA的表達遠高于對照組，相應(yīng)的TGF-BImRNA與I型膠原mRNA表達成顯著正相關(guān)［6］。同年Faust。等［7］,用正常人肝組織的貯脂細胞進行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)TGF-3以劑量依賴方式刺激I、III型前膠原及纖維蛋白合成。Coimbra等［8］通過構(gòu)建新月體腎小球腎炎模型證明，該模型嚴重纖
6、維化的原因是有細胞產(chǎn)生大量的膠原照成的，而該模型腎小球內(nèi)含有大量的TGF-3ImRNA和蛋白。系膜增生性腎小球腎炎動物模型同樣顯示，受損的腎小球較正常情況表達更多的TGF-P和數(shù)倍的纖連蛋白和糖蛋白⑼oBroekelmann等發(fā)現(xiàn)TGF-B1在人肺纖維化過程中同樣起重要的作用［10］。1995年，ZhangK等［11］用博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化動物模型試驗也表明該纖維化與肺TGF-B基因表達增高相關(guān)。TGF-P可促使成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化并在肺泡肌成纖維細胞表達前膠原和a平滑肌肌動蛋口中也起
7、重耍作用，還可誘導(dǎo)肺臟結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達水平增高加速肺纖維化的發(fā)牛?？筎GF-B抗體能夠?qū)Σ﹣砻顾卣T導(dǎo)的肺纖維化產(chǎn)牛預(yù)防作用也足以證明TGF-P在肺纖維化過程中的重要作用［12］o研究者們對TGF-P的探討逐漸深入到細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的層面。以肺纖維化為例，TGF-3是研究最多、最為深入的致纖維化細胞因子同時也是纖維化形成發(fā)展過程屮細胞因子網(wǎng)路的樞紐，它與其他細胞因子相互調(diào)節(jié)、相互拈抗，共同導(dǎo)致了肺纖維化的發(fā)生。芮煒瑋等通過肺纖維化動物模型試驗，實驗證明TGF-P1的過度表達誘
8、導(dǎo)了肌成纖維細胞的纖維化［13］。TGF-P1主要從四個方面促進肺纖維化的發(fā)生：①促使細胞外基質(zhì)(ECM)的沉積，如促進ECM基因轉(zhuǎn)錄、抑制膠原蛋白降解和增加ECM受體的合成；②促進肺成纖維細胞的增殖和轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)向肌成纖維細胞的分化，后者為ECM的組要來源；③誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)；④協(xié)同其他細胞因子如血小板源性生長因子(PDGF)、CTGF等致纖維化。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究方血發(fā)現(xiàn)，TGF-B主要是通過I型、II型受體激活Smad通路，在某些類型的細胞上，還可以激活MAPK通路。Massague等把
