甲狀腺激素水平與帕金森病的相關(guān)性研究

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1、甲狀腺激素水平與帕金森病的相關(guān)性研究白小燕1王萍2（通訊作者）（1包頭醫(yī)學(xué)院研究牛學(xué)院014040）（2內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科010017）【中圖分類號(hào)】R741【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2095-1752（2014）14-0012-02帕金森氏?。≒D）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床特征主要以運(yùn)動(dòng)障礙為主，還包括一些非運(yùn)動(dòng)癥狀（認(rèn)知下降、記憶力減退、情緒變化、睡眠模式異常、味嗅覺喪失、多汗等）。發(fā)病主要原因是紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元病理性衰退，新的證據(jù)表明，此種衰退病程與病理性神經(jīng)重塑性超敏多巴胺受體信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)有一定相關(guān),甲狀腺激素水平異常（主要是三肽促甲狀腺激素釋放激素TR

2、H異常）可介導(dǎo)此調(diào)控機(jī)制。PD發(fā)病與年齡相關(guān)，主要影響中老年人，每年約有50,000-60,000新確診病例，隨著年齡增長(zhǎng)；TRH的合成、表達(dá)逐漸減少，活性逐漸減弱[1]。目前，還不確定TRH是紋狀體內(nèi)神經(jīng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素,但已有大量研究表明TRH在臨床診療中具有重要作用。通過(guò)探究甲狀腺激素水平與PD的相關(guān)性，擬評(píng)早期明確診斷，尋找新的個(gè)體化診療方案，及時(shí)干預(yù)，延緩病程,減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。1.TRH的分布三肽促甲狀腺激素釋放激素（TRH丄■焦谷氨?；鵌組氨酰?L■脯氨酰胺）除分布于內(nèi)分泌下丘腦■垂體■甲狀腺（HPT）軸之外，還廣泛分布于整個(gè)大腦及外周組織（下丘腦、垂體、腦干、小腦、皮層、丘

3、腦、海馬、脊髓以及胰腺、胃腸道等）。2.TRH的合成TRH主要在下丘腦合成。特別是下丘腦室旁核和前室旁核，此外，海馬還可產(chǎn)牛一小部分TRH。成熟的TRH活性肽由TRH前體派牛而成。TRH前體通過(guò)轉(zhuǎn)錄、mRNA翻譯，最后在核糖體合成，再經(jīng)過(guò)賴氨酸■精氨酸特異性裂解、殘基激素原轉(zhuǎn)化、酰胺化、環(huán)化等一系列化學(xué)修飾后最終形成活性肽TRH[2]oTRH表達(dá)主要由下丘腦室旁核(PVN)內(nèi)的負(fù)反饋機(jī)制調(diào)控，循環(huán)中的甲狀腺激素T3也可負(fù)反饋影響PVN內(nèi)TRH前體及mRNA的水平，進(jìn)而調(diào)控TRH的生物合成，而T4則無(wú)此負(fù)反饋?zhàn)饔谩?.TRH的清除人體內(nèi)TRH半衰期為4-5分鐘。TRH滅活酶主要是脯氨酰寡肽

4、(POP)、焦谷氨肽酶l(PGPI)oPOP負(fù)責(zé)TRH脫酰胺(TRH前體?NH2鍵的斷裂)，而PGPI去除N-末端焦谷氨?；?斷裂pGlu-HIS鍵)。2.TRH的作用途徑TRH主要通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)受體■促甲狀腺激素釋放激素受體TRHR(TRHR1、TRHR2)發(fā)揮作用。TRHR的表達(dá)主要由TRH、T3調(diào)節(jié)。TRHR1和TRHR2對(duì)TRH顯示出同樣高親和力。在中樞JRHR1在人類和大鼠內(nèi)均有表達(dá)，其中腦垂體內(nèi)表達(dá)水平最高；TRHR2在人類還沒被證實(shí)有表達(dá)，大鼠腦中則選擇性表達(dá)于皮質(zhì)、丘腦、下丘腦、中腦、小腦、杏仁核等較高活性區(qū)域‘因此猜測(cè)JRHR2對(duì)TRH的非內(nèi)分泌、神經(jīng)特異性功能具有

5、重要調(diào)節(jié)作用［3］。在外圍,TRHR1存在于肺、心臟、脾臟、肝臟、胃、小腸、結(jié)腸、胰腺、腎上腺髓質(zhì)、腎臟，骨骼肌、睪丸；TRHR2主要存在于視網(wǎng)膜，睪九和胃腸道。TRH配體與TRHR1、TRHR2結(jié)合后可激活磷脂酶C-β(PLC-β),活化的PLC?β將磷脂酰肌醇4,5?P2(PIP2冰解為2■二?；视?DAG)和145■三磷酸肌醇(lnsP3),這些第二信使產(chǎn)生后還可激活蛋白激酶C,并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增加⑷。雖然TRHR1、TRHR2有著相似的信號(hào)傳導(dǎo)通路，但二者在配體依賴性信號(hào)傳導(dǎo)活性中具有顯著差異。3.甲狀腺與PD的發(fā)病相關(guān)性PD除了中央病變，外

6、周內(nèi)臟器官也受累及。5.1中樞病變5.1.1TRH可促進(jìn)PD黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺的釋放TRH可通過(guò)增加多巴胺釋放產(chǎn)生異常運(yùn)動(dòng),多巴胺又可通過(guò)功能性調(diào)節(jié)TRH活性。實(shí)驗(yàn)性PD大鼠顱內(nèi)TRH持久釋放，可明顯改善帕金森病的相關(guān)癥狀，并升高紋狀體內(nèi)多巴胺水平⑸。TRH類似物作用于人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY-5Y細(xì)胞后，此細(xì)胞表達(dá)出明顯的多巴胺能表型，且可抵抗毒性藥物、細(xì)胞凋亡劑等誘導(dǎo)的細(xì)胞損⑹。5.1.1TRH促進(jìn)PD病理性發(fā)生PD發(fā)病主要原因是神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白病理性聚集‘POP可加速此聚集病程,POP抑制劑可明顯抑制此病程⑺。POP抑制劑KYP-2047治療轉(zhuǎn)基因PD小鼠5天后發(fā)

7、現(xiàn),其顱內(nèi)α-突觸核蛋白的免疫反應(yīng)性和表達(dá)水平均有所減少*17092等其他幾種POP抑制劑，均可有效改善PD靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的認(rèn)知功能[8]o此外，甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與甲狀腺素T4結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)T4,還參與細(xì)胞外淀粉樣纖維蛋白沉積，與PD的發(fā)病有關(guān)。5.1.2TRH增加PD病理性多巴胺超敏反應(yīng)檢測(cè)帕金森病、左旋多巴所誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的相關(guān)分子變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，在多巴胺耗竭、左旋多巴治療后出現(xiàn)異常運(yùn)動(dòng)的PD犬鼠紋狀體內(nèi),TRH的表達(dá)水平明顯