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《nrf2are信號(hào)通路對(duì)ⅰ型糖尿病小鼠腎臟氧化應(yīng)激的影響及其作用機(jī)制的研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、目錄中文摘要l英文摘要6英文縮寫13研究論文Nrf2一ARE信號(hào)通路對(duì)I型糖尿病小鼠腎臟氧化應(yīng)激的影響及其作用機(jī)制的研究引言14第一部分Nrf2．ARE信號(hào)通路在糖尿病小鼠腎臟的表達(dá)及其與糖尿病腎臟氧化應(yīng)激損傷的關(guān)系前言剛舌··”一·一616一材料與方法17結(jié)果26附圖28附表35討{侖···36／J、結(jié)38，參考文獻(xiàn)38第二部分Nrf2一ARE信號(hào)通路對(duì)高糖培養(yǎng)的小鼠腎小球系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激的影響前言日U吾·”“‘4～1材料與方法42結(jié)果··········“53附圖57附表70討{侖···········
2、···-··········“7l小結(jié)················一73參考文獻(xiàn)73第三部分激活Nrf2．ARE信號(hào)通路對(duì)糖尿病小鼠腎小球氧化應(yīng)激的影響前言····剮舌”“”“···一”·“一．·一一“”·”／6‘O材料與方法77結(jié)果·······”···81附圖83附表90討論··················92小結(jié)······················”······94參考文獻(xiàn)94結(jié){侖··········································一····96綜述一
3、氧化應(yīng)激在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的作用97綜述二機(jī)體抵抗氧化應(yīng)激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路—-Nrf2．ARE107致謝························l18個(gè)人簡(jiǎn)歷0000000Q00·O0000QO000119中文摘要Nrf2．ARE信號(hào)通路對(duì)I型糖尿病小鼠腎臟氧化應(yīng)激的影響及其作用機(jī)制的研究摘要目的：糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病致死、致殘的重要原因。DN早期病理特征是腎小球肥大、基底膜增厚和系膜擴(kuò)張，晚期則表現(xiàn)為腎小球硬化和間質(zhì)纖維
4、化。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)過(guò)度積聚是DN發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。研究表明，氧化應(yīng)激(Oxidativestress)在DN發(fā)病中起重要作用，高糖狀態(tài)下產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(Reactiveoxygenspecies，ROS)不但激活了幾乎所有已知的與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，如PKC通路，多元醇通路，氨基己糖通路及AGEs形成，還可激活NF—KB上調(diào)黏附分子及炎性因子的基因轉(zhuǎn)錄，這是包括DN在內(nèi)的糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)病的共同機(jī)制。以上異常情況的長(zhǎng)期存在使腎小
5、球系膜基質(zhì)及基底膜合成增加、降解減少，導(dǎo)致DN的發(fā)生發(fā)展。機(jī)體在應(yīng)對(duì)ROS損害時(shí)形成了一套復(fù)雜的氧化應(yīng)激應(yīng)答系統(tǒng)，當(dāng)暴露于ROS時(shí)，機(jī)體自身能誘導(dǎo)出一系列保護(hù)性蛋白，以緩解細(xì)胞所受的損害。這一協(xié)調(diào)反應(yīng)是由這些保護(hù)性基因上游調(diào)節(jié)區(qū)的抗氧化反應(yīng)元件(antioxidantresponsiveelementARE)來(lái)調(diào)控的。而近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，核因子NF—E2相關(guān)因子(Nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2)是ARE的激活因子。Nrf2是外源性有毒物質(zhì)和氧化應(yīng)激的感
6、受器，在參與細(xì)胞抗氧化應(yīng)激和外源性有毒物質(zhì)誘導(dǎo)的主要防御機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。Nrf2一ARE通路是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最為重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路。國(guó)內(nèi)外對(duì)于Nrf2／ARE通路的研究主要集中在抗環(huán)境應(yīng)激、抗老化、抗凋亡、神經(jīng)保護(hù)和抗腫瘤等方面，而此通路在糖尿病氧化應(yīng)激中的作用的研究未見(jiàn)到報(bào)道。機(jī)體內(nèi)氧化還原水平失衡是糖尿病腎病的病理生理基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)體內(nèi)抗氧化蛋白水平是改善其病理變化的策略之一，不同于以往的外源性抗氧化劑，Nrf2～ARE抗氧化系統(tǒng)是調(diào)控多種抗氧化酶轉(zhuǎn)錄表達(dá)的關(guān)鍵內(nèi)源性通路，對(duì)于此通路的調(diào)控為實(shí)
7、現(xiàn)有效、適度抗氧化治療提供了新思路。本中文摘要實(shí)驗(yàn)擬在整體與細(xì)胞水平，研究ONrf2／ARE通路是否參與DN中的氧化應(yīng)激反應(yīng)；②通過(guò)增強(qiáng)Nrf2蛋白表達(dá)，是否可以減輕DN的氧化應(yīng)激損傷，從而延緩DN的發(fā)生發(fā)展，試圖為糖尿病腎病的防治提供可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：l糖尿病動(dòng)物模型的建立及相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)右腎切除的雄性CD一1小鼠隨機(jī)分為二組：對(duì)照組(C組)，糖尿病組(DM組)。糖尿病組小鼠按130mg／kg腹腔注射STZ(溶于0．1tool·L一1枸櫞酸緩沖液中，pH為4．5)，對(duì)照組注射等體積枸櫞酸緩沖液。72小時(shí)
8、后尾尖取血測(cè)定血糖，留尿測(cè)尿糖，以血糖≥16．7mol／L、尿糖(+++)～(++++)作為糖尿病模型成功的標(biāo)志。分別于注射STZ后4周、12周每組取6只小鼠稱重后分別用代謝籠收集24h尿，用于測(cè)定尿白蛋白(Ualb，于四周時(shí))和尿蛋白(Upro，于12周時(shí))；股動(dòng)脈取血，分離血清，用于測(cè)定血生化和血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度；切取腎臟用于常規(guī)病理及免疫組化檢測(cè)Nr億、HO—l、Y．G
