急性砷暴露對小鼠肝臟和腎臟nrf2信號通路的影響

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1、急性砷暴露對小鼠肝臟和腎臟Nrl2信號通路的影響EffectsofacutearsenicexposuretoNrf2signalingpathwayintheliverandkidneyofmice巳寸論文課題起止時(shí)間：2Q!!生壘旦二2Q!圣生蘭旦中國醫(yī)科大學(xué)(遼寧)2013年5月中國醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人申明所呈交的學(xué)位論文是我本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得我?；蚱渌逃龣C(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料，與我一同工作的同志對本研究

2、所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。申請學(xué)位論文與資料若有不實(shí)之處，本人承擔(dān)一切相關(guān)責(zé)任。論文作者簽名：耋塾圭＆日期：到蘭：上，緝中國醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人完全了解中國醫(yī)科大學(xué)有關(guān)保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，即：研究生在攻讀學(xué)位期間論文工作的知識產(chǎn)權(quán)單位屬中國醫(yī)科大學(xué)。本人保證畢業(yè)離校后，發(fā)表論文或使用論文工作成果時(shí)署名單位為中國醫(yī)科大學(xué)，且導(dǎo)師為通訊作者，通訊作者單位亦署名為中國醫(yī)科大學(xué)。學(xué)校有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容(保密內(nèi)容除外)，以采用影印、縮印或其他

3、手段保存論文。論文作者簽名：妻邑＆墨指導(dǎo)教師簽名：丕型璽日期：21主：∑：出目錄摘要中文論著摘要????????????????????????1英文論著摘要????????????????????????5英文縮略語?????????????????????????10論文前。言????????????????????????????11日U舌????????????????????????????ll材料與方法?????????????????????????13結(jié)果????????????????????????????23討論??????????????????

4、??????????33結(jié)論????????????????????????????35本研究創(chuàng)新性的自我評價(jià)???????????????????36參考文獻(xiàn)??????????????????????????37附錄綜述????????????????????????????40在學(xué)期間科研成績??????????????????????50致謝????????????????????????????51個(gè)人簡歷??????????????????????????52，一二三四五六·中文論著摘要·急性砷暴露對小鼠肝臟和腎臟Nrf2信號通路的影響目的砷是地殼中普遍存在

5、的較豐量的元素之一，廣泛存在于自然界，并越來越多的被應(yīng)用于人類生產(chǎn)生活中。砷及其化合物是國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)確認(rèn)的人類致癌物。砷是一種全身性毒物，可以損傷機(jī)體許多組織、器官或系統(tǒng)。高砷暴露能夠產(chǎn)生活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)，降低人體的抗氧化能力、并增加脂質(zhì)和DNA的氧化損傷。為避免ROS的損害或組織纖維化，機(jī)體具有一系列復(fù)雜的抗氧化防御系統(tǒng)，其中核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2(transcriptionfactorNF．E2．relatedfactor2，N也)信號通路是抗氧化應(yīng)答機(jī)制中最重要的一條信號通路。正常情況下，Nrf2定位于

6、細(xì)胞質(zhì)中，并在細(xì)胞質(zhì)中與kelch樣ECH相關(guān)蛋白(kelch．1ikeECH．a(chǎn)ssociatedprotein，Keapl)相互作用，經(jīng)由泛素蛋白酶體途徑迅速降解。當(dāng)暴露于氧化應(yīng)激或親電試劑時(shí)，Nrf2與Keapl解離，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與Ma蹯白形成異二聚體，然后該異二聚體再與ARE結(jié)合，調(diào)控II相酶和抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄活性，包括血紅素單加氧酶．1(hemeoxygenase．1，HO一1)、醌氧化還原酶(NAD(P)H：quinineoxidoreductase1，NQ01)、谷胱甘肽一S．轉(zhuǎn)移酶(glutathione—S—transferase，GST)、谷氨酰

7、半胱氨酸合成酶(L—glutamate-cysteineligase，GCL)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathioneperoxidase，GSH．Px)和谷胱甘肽還原酶(Glutathionereductase，GR)等。這些酶能夠保護(hù)機(jī)體免受活性物質(zhì)(如ROS)及一些毒性物質(zhì)(如致癌物、藥物代謝活化產(chǎn)物)等的侵害。砷在人體內(nèi)的代謝過程主要在肝臟進(jìn)行。研究已經(jīng)明確，肝臟還是砷毒性和致癌性的主要靶器官。砷進(jìn)入機(jī)體后迅速吸收入血并隨血液分布到全身各個(gè)器官，腎臟則是其排泄、蓄積和毒性作用的重要器官。無機(jī)砷及其代謝物的排泄是一個(gè)復(fù)雜的過程，