呋喃香豆素類化合物地合成及結(jié)構(gòu)修飾

呋喃香豆素類化合物地合成及結(jié)構(gòu)修飾

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1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案呋喃香豆素類化合物的合成及結(jié)構(gòu)修飾劉忠古練權(quán)*基金項(xiàng)目中山大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院第三屆創(chuàng)新化學(xué)實(shí)驗(yàn)基金項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào):021)資助第一作者劉忠(1982年出生),男,中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)99級(jí)指導(dǎo)教師古練權(quán)(導(dǎo)師)Email:cesglq@zsulink.zsu.edu.cn中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院生物有機(jī)與藥物化學(xué)研究所,廣州510275摘要合成了一系列香豆素及呋喃香豆素類化合物,并對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,得到新的呋喃香豆素類化合物及其衍生物,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。關(guān)鍵詞香豆素呋喃香豆素1前

2、言[1-3]呋喃香豆素類化合物是一種具有很強(qiáng)的生理活性、藥理活性及生物活性的天然產(chǎn)物。具有抗凝血、抗腫瘤,抗病毒,增強(qiáng)自身免疫能力、抗細(xì)胞增生、抗菌、抗艾滋病、抗疲勞及鈣拮抗性等功效。天然存在呋喃香豆素有線型和角型兩種類型。在臨床應(yīng)用實(shí)踐中,呋喃香豆素類化合物作為光化療藥物,有比較好的療效。但是因?yàn)檫秽愣顾仡惢衔锏倪秽h(huán)和內(nèi)酯環(huán)有兩個(gè)活潑雙鍵,它們作為反應(yīng)位點(diǎn),很易與DNA鍵合,導(dǎo)致難以識(shí)別宿主細(xì)胞和寄生細(xì)胞,因而表現(xiàn)的副作用也比較明顯。因此,為了尋找高活性、低副反應(yīng)的該類光化療藥物,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是非常

3、有必要的。目前國內(nèi)外對(duì)這方面液做了很多工作,大多停留在保留三環(huán)(苯環(huán)、呋喃環(huán)、內(nèi)脂環(huán))的結(jié)構(gòu),但對(duì)其環(huán)系的改造不多。鑒于此,本實(shí)驗(yàn)以苯酚類化合物為起始反應(yīng)物合成了新型呋喃香豆素類化合物及其衍生物。2結(jié)果與討論2.1化合物結(jié)構(gòu)圖123452.2合成路線精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案圖1化合物1的合成路線圖2化合物2,3的合成路線圖3化合物4,5的合成路線2.3呋喃香豆素類化合物的合成研究實(shí)驗(yàn)中的呋喃香豆素類化合物的基本制備方法是:先通過Pechmann反應(yīng)[4]由酚類化合物(本實(shí)驗(yàn)是用間苯二酚)合成出7-羥基香豆素類化合物

4、,再把7-羥基香豆素類化合物跟氯代化合物縮合后形成醚,然后在堿性條件下環(huán)合形成呋喃環(huán)。在由合成香豆素類化合物時(shí),反應(yīng)中必須嚴(yán)格控制溫度在0℃以下。而將反應(yīng)物滴加至濃H2SO4的過程中,反應(yīng)放出大量的熱,故要在冰水浴甚至冰鹽浴中進(jìn)行。在合成醚的過程中,須加入少量KI作催化劑,關(guān)環(huán)的時(shí)必須先充氮?dú)猓耘懦龇磻?yīng)體系中的氧氣。在整個(gè)反應(yīng)體系中要保持無水無水,故實(shí)驗(yàn)中加入少量K2CO3來吸收反應(yīng)過程中生成的水,用作溶劑的丙酮也應(yīng)為無水丙酮,是由市售95%丙酮干燥后再濃縮而得。實(shí)驗(yàn)中對(duì)呋喃香豆素類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果是

5、:在呋喃環(huán)雙鍵上增加了一個(gè)苯環(huán),保留了內(nèi)酯環(huán)雙鍵C3=C4,從而得到化合物1;在內(nèi)酯環(huán)雙鍵C3=C4上增加了一個(gè)六元環(huán),保留了呋喃環(huán)雙鍵,從而得到化合物5?;衔?,2,3,5未見文獻(xiàn)報(bào)道,將在后續(xù)工作中進(jìn)一步研究其與DNA作用的機(jī)理、與酶反應(yīng)的活性位點(diǎn),并測(cè)定其生理活性。3實(shí)驗(yàn)部分3.1儀器與試劑Perkin-Elmer204Q元素分析儀;BrukerEQUINOX55-型紅外光譜儀;VGZAB-HS質(zhì)譜儀;ThermoFinniganLCQDECAXP液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。所用試劑除丙酮為市售95%丙酮干燥

6、后再濃縮而得外,其余均為市售AR或CP試劑。精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案3.2實(shí)驗(yàn)方法3.2.1化合物1的合成[5]稱取間苯二酚11.0g(0.1mol),溶于12ml(0.1mol)乙酰乙酸乙酯中,將其滴加至100ml濃H2SO4中,冰鹽浴下攪拌8h;攪拌下加入冰水混合物500g,抽濾,沉淀用冰水洗滌三次。將其溶于500ml5%的NaOH溶液中,過濾,在攪拌下于濾液中加入1:10的濃H2SO4調(diào)節(jié)pH=3,過濾,用冰水混合物洗滌沉淀,用乙醇重結(jié)晶得化合物7[4]。取0.02mol化合物70溶于500ml丙酮中,加入2

7、-氯環(huán)己酮3.975g,K2CO330g,用KI作催化劑,回流24h,過濾,丙酮洗滌3次,收集濾液,蒸發(fā)溶劑,用甲醇重結(jié)晶,得化合物8;將其加入100ml1M的NaOH溶液中,用N2保護(hù),在黑暗中反應(yīng),回流4h;冷卻,用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)pH=3,得棕褐色沉淀,用甲醇重結(jié)晶,得化合物11[5]。取0.74g(2.90mmol)化合物9,1.32gDDQ,在300ml甲苯中反應(yīng)20h,分離純化后得化合物10為0.257g;稱取0.126g(5mmol)化合物10,以二甲苯作溶劑,用SeO2氧化,分離后得化合物1

8、為0.028g,產(chǎn)率21.1%。3.2.2化合物2,3的合成[6]稱取0.02mol化合物7溶于500ml丙酮中,加入氯丙酮10ml,K2CO330g,用KI作催化劑,反應(yīng)回流48h,溶液變?yōu)槟G色;過濾,丙酮洗滌3次,收集濾液,蒸發(fā)溶劑,用甲醇重結(jié)晶,得化合物11。將其加入100ml0.1M的NaOH溶液中,用N2保護(hù),在黑暗中回流2h。冷卻,用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)至pH=3,得棕褐

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