《子學(xué)習(xí)情境》word版

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1、子學(xué)習(xí)情境5氫化可的松發(fā)酵任務(wù)一甾類藥物甾類藥物是指分子結(jié)構(gòu)中含有環(huán)戊烷多氫菲核的一類藥物，在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用非常廣泛，特別是甾體激素類藥物，應(yīng)用在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，控制炎癥，避孕，利尿等各方面的治療上，對機體起著非常重要的調(diào)節(jié)作用。甾類激素根據(jù)其生理活性可分為腎上腺皮質(zhì)激素，性激素和蛋白同化激素三大類。一、腎上腺皮質(zhì)激素圖17-1甾體化合物的基本結(jié)構(gòu)根據(jù)生理功能，腎上腺皮質(zhì)激素可分為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素兩大類。糖皮質(zhì)激素如可的松（cortisone）和氫化可的松（hydrocortisone）是由腎上腺束狀帶細(xì)胞所合成和分泌，主要影響人體的糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝

2、，對水、鹽的代謝作用影響較小。臨床上主要用于抗炎、抗毒素、抗休克和抗過敏等。以醛甾酮和去氧皮甾酮為代表的鹽皮質(zhì)激素是由腎上腺的球狀帶細(xì)胞分泌，主要作用是促進鈉離子腎小管的重吸收，從而使鈉的排泄量減小，促進鉀的排泄。臨床上主要用于治療慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（阿狄森病）及低血鈉癥。二、性激素性激素的重要生理功能是刺激副性器官的發(fā)育和成熟，激發(fā)副性特征的出現(xiàn)，增進兩性生殖細(xì)胞的結(jié)合和孕育能力，還有調(diào)節(jié)代謝的作用。按其生理功能可分為雄性激素和雌性激素兩類。雄性激素屬于C19類固醇，主要由睪丸和腎上腺皮質(zhì)所產(chǎn)生，卵巢也有少量合成。睪丸分泌的雄激素主要有3種：睪酮、

3、脫氫異雄酮和雄烯二酮。雌性激素包括雌激素和孕激素兩類，主要由卵巢合成和分泌，腎上腺皮質(zhì)和睪丸也能少量合成。雌激素，真正由腺體分泌，有活性的只有3種：17β-雌二醇、雌酮和雌三醇。三種激素生理活性相差很大，其相對比活為100:10:3。孕激素屬于C21類固醇，體內(nèi)真正存在的是孕酮。三、蛋白同化激素蛋白同化激素是一類從睪丸酮衍生物中分化出來的藥物，特點是性激素的作用大為減弱，蛋白質(zhì)同化作用仍然保留甚至增強，臨床使用比較安全，較少引起男性化癥狀等不良反應(yīng)。如17α-甲基去氫睪丸素（17-methyldehydro-testosterone，商品名為大力補）。蛋白

4、同化激素主要作用有：①促進蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白質(zhì)異化；②加速骨組織鈣化和生長；③11刺激骨髓造血功能，增加紅血球量；④促進組織新生和肉芽形成；⑤降低血膽甾醇。由于甾體激素類藥物具有上述獨特的療效，這類藥物發(fā)展很快，早期，甾類激素藥物的生產(chǎn)主要靠化學(xué)合成。1949年發(fā)現(xiàn)可的松皮質(zhì)激素對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有明顯的抗炎活性后，人們以一種從膽汁中提取的脫氧膽酸為原料，花費了兩年時間，經(jīng)過30余步化學(xué)反應(yīng)才制得醋酸可的松，且收率很低（用脫氧膽酸615kg，才能得到1kg醋酸可的松）。由于化學(xué)合成的成本高，限制了甾體藥物的發(fā)展。1952年P(guān)eterson和Murray發(fā)現(xiàn)

5、少根根霉（Rhizopusarrhizus）及黑根霉（R.nigricans）能使黃體酮轉(zhuǎn)化成11α-羥基黃體酮（11α-hydroxyprogesterone），收率達(dá)85%。這一發(fā)現(xiàn)為甾體激素類藥物的生產(chǎn)找到了一條新的途徑——微生物轉(zhuǎn)化。在前述的醋酸可的松生產(chǎn)中，脫氧膽酸的C-12上的氧原子通過化學(xué)方法移到C-11上最為困難，需經(jīng)過10步反應(yīng)才能完成，而采用微生物轉(zhuǎn)化則可以省去這10步反應(yīng)。細(xì)菌、酵母、霉菌和放線菌的某些種類都可能使甾類化合物的一定部位發(fā)生有價值的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，微生物轉(zhuǎn)化已成為甾體工業(yè)中不可缺少的部分，在生產(chǎn)中常采用化學(xué)合成與微生物轉(zhuǎn)化相結(jié)

6、合的辦法。微生物轉(zhuǎn)化在生產(chǎn)工藝上有如下特點：①可減少化學(xué)合成步驟，簡化生產(chǎn)流程，縮短生產(chǎn)路線。如由黃體酮生產(chǎn)炔諾酮，利用微生物轉(zhuǎn)化，可以減少6步工序。②能提高產(chǎn)物的收率和產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本。不同的菌種都會影響到產(chǎn)品的收率和成本，菌種越優(yōu)良，反應(yīng)越向有利的方向進行。采用生物轉(zhuǎn)化，減少了生產(chǎn)步驟，從而也降低了過程損失。如19-羥基-4-雄烯-3，17-二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，采用化學(xué)法合成需要3步才能完成，產(chǎn)品得率只有15%~20%，而采用微生物轉(zhuǎn)化法，得率可達(dá)到80%以上。采用化學(xué)合成，過程中的加入的化學(xué)物質(zhì)常對產(chǎn)品質(zhì)量也有影響，如生產(chǎn)去氫可的松和去氫化可的松，過程

7、中要加入SeO2，在產(chǎn)品中常含有少量的Se有毒物質(zhì)。采用微生物轉(zhuǎn)化則沒有這種問題。③可進行化學(xué)法難以實現(xiàn)的反應(yīng)。如甾類化合物C-11上的加氧（即羥化）等反應(yīng)，化學(xué)法難以實現(xiàn)，常采用微生物法處理。另外，微生物轉(zhuǎn)化可供選擇的酶的種類較多，為生產(chǎn)過程提供了可能。微生物轉(zhuǎn)化避免和減少了強酸、強堿或化學(xué)有毒物質(zhì)，改善了生產(chǎn)環(huán)境。在甾類激素藥物的生產(chǎn)中，目前一般采用化學(xué)合成和微生物轉(zhuǎn)化兩種方法相結(jié)合的生產(chǎn)工藝。任務(wù)二微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)原理11微生物幾乎對甾體每個位置都能進行轉(zhuǎn)化，其中對甾體激素藥物合成比較重要的主要有氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)等。其中氧化反應(yīng)又包括甾體骨

8、架上的羥基化和脫氫（生成雙鍵）、甾醇氧化成甾酮、支鏈降解作用以及D