子學習情境22

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1、子學習情境2.2氫化可的松發(fā)酵發(fā)酵制藥任務(wù)一甾類藥物激素：是由內(nèi)分泌腺體及具有內(nèi)分泌機能的細胞或組織所分泌的物質(zhì)（甲狀腺、腎上腺、卵巢、睪丸、胰腺等），是動物機體內(nèi)部自然生成和存在的。甾類激素藥物的分類：1、腎上腺皮質(zhì)激素2、性激素與促性腺激素3、蛋白同化激素一、腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)分泌多種激素。根據(jù)生理功能，腎上腺皮質(zhì)激素(簡稱為皮質(zhì)激素)被分為三類:1、糖皮質(zhì)激素類2、鹽皮質(zhì)激素類3、氮皮質(zhì)素類1、糖皮質(zhì)激素類。為腎上腺皮質(zhì)的束狀帶細胞合成、分泌。（1）在生理水平對糖代謝的作用強，對鈉、鉀等礦物質(zhì)代謝的作用較弱。（2）在藥理

2、治療劑量下，表現(xiàn)出良好的抗炎、抗過敏、抗毒素、抗休克等作用。2、鹽皮質(zhì)素類。為腎上腺皮質(zhì)的球狀帶細胞分泌。在生理水平對礦物質(zhì)代謝，特別是對鈉潴留和鉀排泄的作用很強。在藥理治療劑量下，僅用作腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代療法，在獸醫(yī)臨床上實用價值不大。3、氮皮質(zhì)素類。由腎上腺皮質(zhì)的網(wǎng)狀帶分泌，包括雄激素和雌激素。二、性激素性激素重要生理功能：刺激副性器官的發(fā)育和成熟，激發(fā)副性特征的出現(xiàn)，增進兩性生殖細胞的結(jié)合和孕育能力，還有調(diào)節(jié)代謝的作用。分類：（按其生理功能可分為）雄性激素雌性激素雄性激素：雄性激素屬于C19類固醇，主要由睪丸和腎上腺皮質(zhì)

3、所產(chǎn)生，卵巢也有少量合成。睪丸分泌的雄激素主要有3種：睪酮、脫氫異雄酮和雄烯二酮。雌性激素：包括雌激素和孕激素兩類，主要由卵巢合成和分泌，腎上腺皮質(zhì)和睪丸也能少量合成。雌激素，真正由腺體分泌，有活性的只有3種：17β-雌二醇、雌酮和雌三醇。三種激素生理活性相差很大，其相對比活為100:10:3。孕激素屬于C21類固醇，體內(nèi)真正存在的是孕酮。三、蛋白同化激素蛋白同化激素是一類從睪丸酮衍生物中分化出來的藥物。特點是性激素的作用大為減弱，蛋白質(zhì)同化作用仍然保留甚至增強，臨床使用比較安全，較少引起男性化癥狀等不良反應(yīng)。如17α-甲基去氫睪丸

4、素（17-methyldehydro-testosterone，商品名為大力補）。蛋白同化激素主要作用：①促進蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白質(zhì)異化；②加速骨組織鈣化和生長；③刺激骨髓造血功能，增加紅血球量；④促進組織新生和肉芽形成；⑤降低血膽甾醇。三、甾體藥物的來源1、化學合成（早期）：成本高，收率低2、微生物轉(zhuǎn)：收率提高，省去這多步化學反應(yīng)3、天然提取微生物轉(zhuǎn)化工藝的特點①可減少化學合成步驟，簡化生產(chǎn)流程，縮短生產(chǎn)路線。如由黃體酮生產(chǎn)炔諾酮，利用微生物轉(zhuǎn)化，可以減少6步工序。②能提高產(chǎn)物的收率和產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本。不同的菌種都會影響到產(chǎn)品的

5、收率和成本，菌種越優(yōu)良，反應(yīng)越向有利的方向進行。采用生物轉(zhuǎn)化，減少了生產(chǎn)步驟，從而也降低了過程損失。如19-羥基-4-雄烯-3，17-二酮轉(zhuǎn)化為雌酮采用化學法合成需要3步才能完成，產(chǎn)品得率只有15%~20%，采用微生物轉(zhuǎn)化法，得率可達到80%以上?；瘜W合成過程中的化學物質(zhì)常對產(chǎn)品質(zhì)量也有影響如：生產(chǎn)去氫可的松和去氫化可的松，過程中要加入SeO2，在產(chǎn)品中常含有少量的Se有毒物質(zhì)③可進行化學法難以實現(xiàn)的反應(yīng)。如甾類化合物C-11上的加氧（即羥化）等反應(yīng)，化學法難以實現(xiàn)，常采用微生物法處理。微生物轉(zhuǎn)化可供選擇的酶的種類較多，為生產(chǎn)過程提

6、供了可能。微生物轉(zhuǎn)化避免和減少了強酸、強堿或化學有毒物質(zhì)，改善了生產(chǎn)環(huán)境。目前一般采用化學合成和微生物轉(zhuǎn)化兩種方法相結(jié)合的生產(chǎn)工藝。任務(wù)二微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)原理微生物對甾體所轉(zhuǎn)化部位：幾乎每個位置都能進行轉(zhuǎn)化。甾體激素藥物合成比較重要的轉(zhuǎn)化反應(yīng)：一、氧化反應(yīng)二、還原反應(yīng)三、水解反應(yīng)等一、羥化反應(yīng)甾體上羥化對化學合成而言是非常困難的，除了C17位上通過化學方法能導(dǎo)入羥基外，其它位置很難導(dǎo)入。通過微生物羥化酶能非常專一地選擇某個碳位置上將某空間位置上的氫取代氧化成原來空間構(gòu)型的羥基。1．C9α羥化C9α羥化在甾體藥物合成中是一個關(guān)鍵中間步驟

7、，涉及到甾體邊鏈的選擇性降解，并且是皮質(zhì)激素合成中一個關(guān)鍵中間體。由于C9位上導(dǎo)入羥基后，容易在C9—C10之間引入雙鍵，然后進一步形成C11β羥基或?qū)敕?。甾體合成中重要中間體9α-羥基-4-雄甾烯-3，17雙酮。4-雄甾烯-3，17-雙酮9α-羥基-4-雄甾烯-3，17-雙酮9α-羥基-3氧化娠烷-4，17雙烯-20羧酸的制取3-氧化娠烷-4，17-雙烯-20-羧酸9α-羥基-3-氧化娠烷-4，17-雙烯-20-羧酸C11α羥化微生物轉(zhuǎn)化實現(xiàn)甾體C11α羥化，不僅解決藥物合成，更重要意義是增加皮質(zhì)激素類化合物活力，使其具有高

8、度抑制炎癥效應(yīng)。C11α位羥化為通過微生物轉(zhuǎn)化來尋找更有效新藥開創(chuàng)了新途徑。如孕酮的轉(zhuǎn)化中，利用黑根霉在溫度不超過320C時成功地實現(xiàn)了C11α羥基化反應(yīng)。新月彎孢霉（Curvularoalunata）能將ReichsteinS化合物