癌的標(biāo)記物的臨床應(yīng)用

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1、腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用的指導(dǎo)原則簡介腫瘤標(biāo)志物的定義：腫瘤標(biāo)志物是可以在血清、血漿、其他體液、組織提取物或石蠟固定的組織中檢測到的自然生長的分子，用于確定腫瘤存在、評價病人預(yù)后以及對病人的治療效果進行監(jiān)測。腫瘤標(biāo)志物存在于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中，與細(xì)胞表面膜相連，在血液中進行循環(huán)。大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物可以用免疫學(xué)的技術(shù)進行檢測?！　?998年5月，NACB（美國臨床生物化學(xué)學(xué)會）召開研討會，起草了腫瘤標(biāo)志物的分析檢測以及臨床應(yīng)用的指導(dǎo)原則。1997年EGTM（歐洲腫瘤標(biāo)志物組織）正式成立，進行臨床相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物及其

2、檢測質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化管理。質(zhì)量要求和質(zhì)量控制腫瘤標(biāo)志物檢測前的要求　　對病人的信息進行充分了解，確保實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。腫瘤標(biāo)志物分析檢測的要求滿意的測試結(jié)果來自于符合要求的標(biāo)本以及經(jīng)過室內(nèi)質(zhì)控（IQC）和實驗室間質(zhì)量評價（EQA）監(jiān)測評價的有效的實驗方法。室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控的監(jiān)測評價包括實驗的重復(fù)性、采用的標(biāo)準(zhǔn)、所用基質(zhì)的影響、動力學(xué)范圍、參考品、穩(wěn)定性、分析結(jié)果的理論數(shù)據(jù)、實驗方法（具體內(nèi)容見表1）。自動化的免疫分析儀器所得實驗結(jié)果的分析內(nèi)和分析間變異系數(shù)分別<5%和<10%，這是手工分析難以達(dá)到的。

3、各實驗室還應(yīng)注意影響實驗特異性的因素。表2總結(jié)了三個最重要的可能引起腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果錯誤的原因。腫瘤標(biāo)志物分析檢測后的要求表3列出了EGTM對腫瘤標(biāo)志物分析檢測后的要求。用EQC進行實驗室間檢測結(jié)果的評價和比較非常重要。表1：與腫瘤標(biāo)志物檢測質(zhì)量控制相關(guān)的實驗因素室內(nèi)質(zhì)量控制（IQC）的要求重復(fù)性建立測定認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)樣品與病人血清盡可能相似IQC樣品的濃度適合臨床應(yīng)用評價實驗的干擾因素理想的分析批內(nèi)誤差應(yīng)<5%；批間誤差<10%。選擇合適的IQC標(biāo)準(zhǔn)。僅僅采用試劑盒所附的質(zhì)控品是不夠的，還應(yīng)包括獨立來源

4、的可靠的血清基質(zhì)質(zhì)控品。應(yīng)包括腫瘤標(biāo)志物的陰性和低值陽性質(zhì)控品。需要較寬的濃度范圍，評價高濃度樣本稀釋后的測定準(zhǔn)確度要求對實驗的干擾因素（嗜異性和其他抗體、血凝試管中的凝血試劑等）進行檢查實驗室間質(zhì)量評價（EQA）的要求適宜濃度的EQA樣本實驗“穩(wěn)定性”的評價驗證靶值的精確度和穩(wěn)定性實驗說明EQA樣本應(yīng)具有適宜的工作濃度范圍，但有時會需要較高濃度的EQA樣本來評價實驗的稀釋步驟。對于某些分析（如：AFP、hCG）用無分析物血清檢查基線的可靠性是很重要的。在一定時間內(nèi)（6-12個月）重復(fù)進行相同樣本的測試

5、，對實驗室內(nèi)實驗結(jié)果的重復(fù)性進行評價。指無現(xiàn)成參考方法時，需要對所使用的方法進行以下驗證：1．穩(wěn)定性：對同一樣本進行重復(fù)測定。2．用已知濃度的相關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)品進行回收率實驗。3．對不同實驗室間的檢測結(jié)果進行比較。對實驗室間的實驗比較（參考值范圍、結(jié)果累計報告等）很有價值。表2.引起腫瘤標(biāo)志檢測錯誤結(jié)果的潛在因素高濃度hook效應(yīng)樣本間的攜帶嗜異性或人抗鼠抗體（HAMA）的干擾通常情況下，腫瘤標(biāo)志物的濃度范圍會有好幾個數(shù)量級的差別，因此有可能需要確認(rèn)高濃度的樣本產(chǎn)生的hook效應(yīng)，以避免低值結(jié)果的錯誤報告。

6、這對于首次進行腫瘤標(biāo)志物檢測的病人猶為重要。（可以通過使用高結(jié)合力的固相抗體、分析兩個稀釋度的樣本、或通過后續(xù)的分析步驟包括清洗步驟來減少hook效應(yīng)。）檢測高濃度的樣本會產(chǎn)生樣本間攜帶的潛在問題，因此有必要對此進行隨時檢查。IgG抗體可以和測定中使用的抗體進行反應(yīng)。通常情況下，由于進行影像檢查和治療而使病人接觸鼠單克隆抗體，由此而產(chǎn)生的人抗鼠抗體會使腫瘤標(biāo)志物的檢測出現(xiàn)錯誤結(jié)果。（可以通過使用阻斷劑對樣本進行前處理、在反應(yīng)基質(zhì)中加入非免疫的鼠血清或?qū)颖具M行稀釋后再進行分析的方法來減少HAMA的干擾。

7、）表3.腫瘤標(biāo)志物檢測分析后的重點要求通過詢問醫(yī)生獲取病人的臨床信息參考值范圍的有效性了解顯著變化或臨床相關(guān)變化的組成因素有必要鼓勵臨床醫(yī)生提供帶有說明的簡短的臨床信息（如手術(shù)后、化療后等），這有助于確認(rèn)偶然誤差（如可能出現(xiàn)的儀器上加錯標(biāo)本等）。通常來自相應(yīng)的健康人群的參考值范圍與初始治療前的腫瘤病人有很好的相關(guān)性。因此，病人自己的“基線”值對于腫瘤標(biāo)志物的測定結(jié)果具有非常重要的參考意義。只有基于有效的參考范圍，增高甚至在參考范圍增高才有臨床顯著性意義。應(yīng)包括生物學(xué)變異和分析數(shù)據(jù)的變異。確定的±25%的

8、升高或降低認(rèn)為具有臨床意義，但須進行進一步的工作。改變方法時應(yīng)進行方案確認(rèn)了解腫瘤標(biāo)志物的半壽期腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用的比較有助于確認(rèn)由于改變方法而引起的腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果的差異。（可能需要對以前檢測過的樣本再用新的方法進行檢測來確認(rèn)結(jié)果的差異。）確定完全去除腫瘤組織后體循環(huán)中腫瘤標(biāo)志物減少50%所用的時間。首先需要得到有關(guān)腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用的信息，再由有關(guān)的專業(yè)組織進行考察比較。乳　腺　癌　　美國2002年診斷出203，500多例乳腺癌新增病