解熱鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎、抗痛風藥

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1、非甾體抗炎藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥臨床作用：作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的一類藥物，它可以降低發(fā)熱者的體溫。僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效。一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物所引起的耐受性和成癮性。其中大多數(shù)藥物還兼有抗炎作用。按化學結(jié)構(gòu)不同，可以分為三類：1.水楊酸類（阿司匹林、貝諾酯、賴氨匹林）；2.乙酰苯胺類（對乙酰氨基酚）；3.吡唑酮類（安乃近）。一、水楊酸類1阿司匹林1.結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：1）由于分子中含有羧基而呈弱酸性，在氫氧化鈉NaOH或碳酸鈉Na2CO3溶液中溶解。2）分子中具有酯鍵可水解，遇濕氣即緩慢水解產(chǎn)生水

2、楊酸，水楊酸由于含有酚羥基，在空氣中久置，易被氧化成一系列醌型有色物質(zhì)，使阿司匹林變色。2.機制：環(huán)氧化酶（COX）的不可逆抑制劑，可以使COX發(fā)生乙?；磻?yīng)而失去活性，從而阻斷前列腺素等內(nèi)源性致熱、致炎物質(zhì)的生物合成，可解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。3.其它用途：可減少血小板血栓素A2的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用近來發(fā)現(xiàn)，還具有預防結(jié)腸癌的作用。4.毒性及副作用：（水楊酸類共性）長期大量用藥易出現(xiàn)不良反應(yīng)，有胃腸道出血或潰瘍可逆性耳聾、過敏反應(yīng)和肝、腎功能損害等。2貝諾酯1.結(jié)構(gòu)是阿司匹林和對乙酰氨基酚的酯化產(chǎn)物，是前藥，體內(nèi)水解生成兩者起作用。2.作用機制：同阿司

3、匹林及對乙酰氨基酚，通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛抗炎和解熱作用。3.代謝：生成水楊酸和對乙酰氨基酚。作用時間較阿司匹林及對乙酰氨基酚長。主要以水楊酸及對乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物自尿排出。3賴氨匹林1.結(jié)構(gòu)為阿司匹林和賴氨酸形成的復鹽。2.性質(zhì)：遇濕、熱及光不穩(wěn)定。易溶于水。3.機制及用途：抑制COX，減少前列腺素的合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。小結(jié)：水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系：1.水楊酸中的羧酸是產(chǎn)生抗炎活性的必要結(jié)構(gòu)。如酸性降低，保留鎮(zhèn)痛作用，抗炎作用基本消失。2.若改變苯環(huán)上的羧基和羥基的鄰位關(guān)系，可使活性消失。3.分子中游離羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，將

4、阿司匹林制成鹽或酯，可減小副作用。4.水楊酸苯環(huán)的5位引入芳環(huán)（酯的對位），可使其抗炎活性增加。二、乙酰苯胺類對乙酰氨基酚1、結(jié)構(gòu)有酰胺鍵、酚羥基。2.化學性質(zhì)：具有酰胺鍵，貯藏不當可發(fā)生水解，產(chǎn)生對氨基酚（見下右結(jié)構(gòu)）。（合成過程中也會引入對氨基酚雜質(zhì)）對氨基酚毒性較大，還可進一步被氧化產(chǎn)生有色的氧化物質(zhì)。3.代謝產(chǎn)物及毒性：對乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物為對肝有毒害的N-羥基衍生物，此物質(zhì)還可轉(zhuǎn)化成毒性代謝產(chǎn)物乙酰亞胺醌，N-乙酰亞胺醌有肝毒性，導致肝壞死。當過量服用時，服N-乙酰半胱氨酸解毒。4.藥物相互作用：與抗凝血藥同用時，可增強抗凝血作用，應(yīng)調(diào)整抗凝血藥的劑量。長期大量

5、與阿司匹林或其他非甾體抗炎藥同用時，會顯著增加腎毒性。5.用途：解熱鎮(zhèn)痛，無抗炎作用。三、吡唑酮類安乃靜1.是吡唑酮結(jié)構(gòu)。2.為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，易溶于水，可做注射劑。3.特點：注射給藥可迅速見效。4.副作用及毒性：不良反應(yīng)嚴重，包括引起白細胞、粒細胞減少、血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血。目前在美國等國家已經(jīng)被完全禁止使用。5.可用于高熱時的解熱。第二節(jié)非甾體抗炎藥作用機制：抑制環(huán)氧酶（COX-1,-2）。減少前列腺素合成。選擇性抑制COX-2，可減少胃腸道不良反應(yīng)。臨床用途：抗炎、治療膠原組織疾病，如風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性脊柱炎等疾病。故對

6、代表藥不再一一列臨床用途。一、芳基乙酸類1吲哚美辛1.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：①屬于芳基乙酸類（2個C），顯酸性。②含吲哚環(huán)，對光敏感。③是酰胺結(jié)構(gòu)，強酸或強堿條件下水解。2.代謝：為去甲基衍生物，并可發(fā)生水解反應(yīng)，代謝為去氯苯甲酰衍生物，代謝產(chǎn)物均無活性。3.作用特點：對緩解炎癥疼痛作用明顯，是最強的COX抑制劑之一。4.毒性大，如消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)，孕婦、哺乳婦女、兒童禁用。2雙氯芬酸納1。結(jié)構(gòu)：芳基乙酸，有刺鼻感和引濕感；2。作用機制：除抑制COX，減少前列腺素的合成和血小板的生成，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，這種雙重的抑制作用，能夠避免由于單純抑制COX而導致脂氧

7、合酶活性突增而引起的不良反應(yīng)3?？寡?、解熱和鎮(zhèn)痛作用很強，不良反應(yīng)少3舒磷酸1。結(jié)構(gòu)為芳基乙酸2.是前藥，需要在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝之后，甲基亞砜基團還原成甲硫基才產(chǎn)生活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小。3.作用特點：適用于各種慢性關(guān)節(jié)炎，尤其對老年人、腎血流量有潛在不足者效果更好。4萘丁美酮1.是非酸性的前藥，在十二指腸被吸收，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物6-甲氧基-2-萘乙酸。2.選擇性作用于COX-2酶，而對胃腸道COX-1無影響，因此不良反應(yīng)較小，副作用小。3.藥物相