三氧化二砷對(duì)淋巴瘤細(xì)胞作用機(jī)制探究進(jìn)展

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1、三氧化二碑對(duì)淋巴瘤細(xì)胞作用機(jī)制探究進(jìn)【中圖分類號(hào)】R734.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-7484(2012)11-0660-01三氧化二碑作為傳統(tǒng)中藥砒霜的主要成分，體內(nèi)外研究和臨床實(shí)踐均已發(fā)現(xiàn)其對(duì)造血系統(tǒng)及其它系統(tǒng)的多種惡性腫瘤有較好的療效，其對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的抑制增殖、凋亡機(jī)制、作用靶點(diǎn)等方面又不盡相同，本文主要闡述近年來(lái)三氧化二碑作用于淋巴瘤細(xì)胞方面的研究進(jìn)展。1抑制淋巴瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是三氧化二碑(As203)抗抗腫瘤的基本機(jī)制。三氧化二碑通過(guò)對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)

2、凋亡機(jī)制主要通過(guò)影響線粒體的跨膜電位、影響細(xì)胞內(nèi)氧化狀態(tài)、調(diào)節(jié)凋亡基因的表達(dá)、抑制端粒體活性、及端粒體逆轉(zhuǎn)錄酶基因的表達(dá)等方面起凋亡作用的。1.1通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡研究表明，硫基氧化或者交聯(lián)是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要因素。其主要機(jī)制在誘導(dǎo)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(PTP)的開(kāi)放，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體跨膜電位下降和細(xì)胞凋亡。Dai等[1]報(bào)道，細(xì)胞內(nèi)GSH含量對(duì)As203誘導(dǎo)B淋巴瘤細(xì)胞株的凋亡起決定性作用，上調(diào)GSH濃度會(huì)減低其對(duì)As203的敏感度。這可能是含蔬基的GSH與細(xì)胞含藐基蛋白競(jìng)爭(zhēng)與As203的結(jié)

3、合所致。Zhu等［2］報(bào)道，Y2谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制劑(buthioninesulfoximine,BSO)可加強(qiáng)As203誘導(dǎo)惡性淋巴細(xì)胞的崩潰和凋亡，因?yàn)锽SO選擇性地抑制丫2谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭。1.2抑制淋巴瘤細(xì)胞增殖高巖等報(bào)道［3］：As203體外可抑制對(duì)鼠源性T細(xì)胞淋巴瘤EL4細(xì)胞增殖并可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。龍軼等［4］報(bào)道：1-8nmol/LAs203能明顯抑制Raji細(xì)胞的活力，并存在一定的量效、時(shí)效關(guān)系。2-8umol/L濃度的As203可以誘導(dǎo)Raji細(xì)胞周

4、期阻滯及凋亡，而lumol/LAs203不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，只是通過(guò)細(xì)胞周期阻滯作用抑制細(xì)胞增殖。1.3P53基因途徑研究表明，p53基因突變和過(guò)度表達(dá)與NHL的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。李軍等［5］報(bào)道突變型p53、Bel-2、Ki-67、survivin蛋自在NHL組織中高表達(dá)，與NHL的發(fā)生與發(fā)展、細(xì)胞惡性程度和組織病理學(xué)等級(jí)密切相關(guān)。章圣輝等［6］研究顯示：As203誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡同時(shí)伴隨著胞漿Bcl-2和突變型P53表達(dá)降低。說(shuō)明As203可誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡，Bcl-2和突變型P53表達(dá)降低可能與其有

5、關(guān)。1.4P16途徑：P16是一種腫瘤抑制基因，因其在細(xì)胞周期調(diào)控中具有重要作用，而被認(rèn)為與癌癥發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。周華蓉等［7］研究As203能夠逆轉(zhuǎn)惡性淋巴瘤CA46細(xì)胞株的pl6基因甲基化狀態(tài)，使P16基因表達(dá)上調(diào)，并恢復(fù)其活性，從而實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞周期調(diào)控功能，將細(xì)胞阻滯于G0/G1期，抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)1.3Be1-2基因途徑：Bel-2基因是細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要調(diào)控基因，Bel-2蛋白定位于線粒體內(nèi)膜，能抑制許多類型的細(xì)胞凋亡，，從而促進(jìn)細(xì)胞存活，故被稱為"存活基因”［8］。鄭亦胡［9］證實(shí)兩種表型（

6、促生存表型的Bel-2和促凋亡的Bel-2）共存于SGC7901胃癌細(xì)胞中，經(jīng)As203誘導(dǎo)凋亡后，促生存表型的Bel-2將會(huì)向促凋亡表型的Bel-2轉(zhuǎn)變。2對(duì)血管發(fā)生的影響近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，與實(shí)體腫瘤一樣，惡性血液病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與血管生成也有密切關(guān)系。喻鎂佳等［10］報(bào)道多種濃度的As203作用于Burkitt細(xì)胞株Raji細(xì)胞不同時(shí)間均引起VEGF121和VEGF165mRNA水平下降。這些提示As2O3可通過(guò)下調(diào)。VEGF產(chǎn)生抗血管新生的效應(yīng)，進(jìn)而阻止淋巴瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。Robo

7、zCll］等觀察到As203在體外基質(zhì)膠上抑制VEGF介導(dǎo)的血管及分支形成，且呈時(shí)間劑量依賴性。3增效協(xié)同作用楊琳等［12］等發(fā)現(xiàn)As203(2.5nmol/L)聯(lián)合5-AC(2nmol/L)干預(yù)T2細(xì)胞，較單獨(dú)應(yīng)用As2O3時(shí)細(xì)胞增殖抑制率和凋亡率均明顯升髙，提示二者有協(xié)同效應(yīng)。黃然欣等［13］研究發(fā)現(xiàn)：As203和ADM聯(lián)合體外有協(xié)同抗淋巴瘤作用；As203可增強(qiáng)淋巴瘤細(xì)胞的化療敏感性，其下調(diào)突變型P53的表達(dá)可能是其分子水平的作用機(jī)制之一。4逆轉(zhuǎn)多藥耐藥張敬東等［14］應(yīng)用As2O3續(xù)貫化療與單用化

8、療治療難治性惡性淋巴瘤比較發(fā)現(xiàn)As203聯(lián)合化療的總有效率和CR率均明顯高于單用化療，對(duì)B細(xì)胞型療效要高于T細(xì)胞型，說(shuō)明As203聯(lián)合化療治療難治性惡性淋巴瘤有協(xié)同增效及逆轉(zhuǎn)化療耐藥作用。楊寧蓉等［15］們應(yīng)用亞碑酸注射液治療11例難治的B細(xì)胞NHL患者，其中2例治療1周期后淺表淋巴結(jié)消失、痛緩解、2周期后癥狀及各項(xiàng)檢查均示完全緩解。隨訪1年，間斷給予亞萬(wàn)申酸治療，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。5結(jié)語(yǔ)大量基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，As203具有廣譜抗腫