三氧化二砷抗胃癌探究進展

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1、三氧化二砷抗胃癌探究進展摘要：砷劑是眾所周知的一類致癌源，能誘發(fā)多種癌癥，但它的衍生物三氧化二砷卻是一種有潛力的抗癌物，三氧化二砷俗稱砒霜，是傳統(tǒng)中藥毒藥，能有效地用來治療急性早幼粒白血?。ˋPL）以及其他腫瘤。但由于毒性較大，限制了它的廣泛應用。近幾年來，As2O3在治療實體瘤尤其是胃癌方面的研究也越來越多，本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻就As2O3治療胃癌的實驗和臨床進展做一綜述。關(guān)鍵詞：三氧化二砷抗癌胃癌As2O3【中圖分類號】R-0【文獻標識碼】B【文章編號】1008-1879(2012)0

2、7-0040-011體外實驗不同的腫瘤細胞對As2O3的敏感性不同，有研究者曾用As2O3處理六種癌細胞，分別是MGC-803，HICMCF-7,HeLa,BEL-7402和A549細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)As2O3不同程度地抑制它們的生長并誘導凋亡，提示As2O3可能是一種潛在的抗胃癌藥物。近來研究發(fā)現(xiàn)As2O3對多種類型的胃癌細胞株均有抑制生長增殖以及誘導凋亡作用。Shao6QS[2]用1,5,10mmol的As2O3處理MKN45細胞，克隆形成抑制率分別達到了38.5%，99.

3、1%和99.5%。研究表明As2O3對人胃癌細胞系BGC-823同樣呈生長抑制和凋亡誘導作用，并呈時間和劑量依賴性。在微缺氧狀態(tài)下，As2O3抑制人胃癌細胞SGC7901生長，誘導其凋亡。2體內(nèi)實驗鄔德東用人胃癌細胞SGC7901細胞皮下注射于裸鼠，建立裸癌移植瘤模型，腹腔注射給藥不同濃度的As2O3，用藥10天后低高2個實驗組瘤塊的平均體積均顯著小于對照組(P<0.05),且高劑量組瘤塊平均體積顯著小于低劑量組(P<0.05)；抑瘤率分別達29.08%和52.17%。該實驗表明As2O

4、3單劑能顯著抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤的生長。3抗胃癌作用機制的研究3.1細胞毒作用與活性氧的關(guān)系。As2O3對靶細胞的細胞毒作用與細胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生密切相關(guān)。張敬東用MTT法檢測As2O3對胃癌MGC803、BGC823和SGC7901細胞的細胞毒作用；應用流式細胞儀檢測未用藥及As2O3作用后3種細胞系的ROS水平。結(jié)果不同濃度的As2O3呈時間、濃度依賴性抑制胃癌MGC803、BGC823和SGC7901細胞的增殖。5μmol/LAs2O3作用24h后，MGC803和BGC82

5、3細胞的ROS峰值水平分別為100.8±3.8和103.5±2.3，與用藥前比較均顯著升高(P<0.001,P<0.01)。3.2與凋亡相關(guān)基因作用。誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡可能是其抗胃癌的主要作用機制之一。Shao6QS應用顯微鏡和流式細胞儀觀察As2O3對人胃癌細胞株MKN45的作用時發(fā)現(xiàn)，As2O3作用于腫瘤細胞后可看到細胞體積縮小，染色質(zhì)固縮成斑塊狀，呈半月形緊貼于核膜周邊，核碎裂，凋亡小體形成，均為典型的細胞凋亡形態(tài)學改變并且還發(fā)現(xiàn)As2O3誘導MKN45細胞凋亡作用呈時間依賴性。通過

6、研究均證實As2O3對胃癌細胞有促凋亡作用，但在作用機理、藥物敏感濃度等方面存在不少差異，有待于進一步研究驗證。3.3誘導線粒體跨膜電位(△ψm)下降。細胞△ψm是構(gòu)成線粒體電化學梯度的主要部分，常態(tài)的△ψm是維持線粒體正常功能必不可少的。實驗表明，As2O3，能誘導△ψm下降，激活Caspase級聯(lián)反應，引起Caspase-9活性增高，最終導致細胞凋亡。3.4影響細胞內(nèi)Ca2+濃度。有研究表明，As2O3影響腫瘤細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)定態(tài)，誘導腫瘤細胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)升高。另

7、有實驗表明，As2O3在誘導MGC-803,HIC,MCF-7,HeLa,BEL-7402andA549cells細胞凋亡過程中，腫瘤細胞對三氧化二砷的敏感性與細胞內(nèi)ca2+濃度升高程度密切相關(guān)。3.56對端粒酶的影響。端粒酶是迄今發(fā)現(xiàn)的一個最為廣譜和特異的腫瘤標志物,與細胞衰老、永生化和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。梅樹江等在體外用As203作用人胃癌BGC823后，發(fā)現(xiàn)不同As2O3濃度、不同時間作用的四組胃癌細胞的端粒酶活性值與對照組比較明顯降低(P<0.05)。并且5μmol/LAs2O

8、3分別作用胃癌細胞株24、48h后hTERT基因的轉(zhuǎn)錄表達僅為對照組的28.2%和10.3%，說明As2O3對端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因的轉(zhuǎn)錄具有明顯抑制作用(P<0.05)。張揚等研究發(fā)現(xiàn)As2O3通過下調(diào)TRF2蛋白表達、上調(diào)TRF1蛋白表達改變端粒穩(wěn)定性狀態(tài)及使染色體端-端融合，從而誘導MGC803細胞凋亡。提示As2O3是一優(yōu)良的端粒酶抑制劑，有一定的抗胃癌前景。3.6對腫瘤血管生成的影響。近年來已發(fā)現(xiàn)As2O3對腫瘤血管