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1、孟魯司特鈉關鍵中間體的合成工藝研究 摘要：本論文對抗哮喘藥孟魯司特鈉的重要中間體（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成方法進行了研究?！ ￡P鍵詞：孟魯司特鈉；中間體；合成 孟魯司特是默克公司研制開發(fā)出的一種高選擇性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受體拮抗劑，它能競爭性拮抗白三烯D4與Cys-LT1受體的結合。最早是作為一種新型的非甾體類抗哮喘藥而被應用的，并且在臨床上取得了肯定的效果。[1]隨著研究的深入，人們發(fā)現孟魯司特不僅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等諸多方面也有重要的
2、應用價值。孟魯司特鈉的化學名為[R-（E）]-1-[[[1-[3-[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羥基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]環(huán)丙基乙酸鈉，結構式如圖1所示。 由于孟魯司特鈉的合成步驟較多，其價格一直居高不下，對其大量生產和廣泛應用造成了嚴重的阻礙。（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是孟魯司特鈉合成步驟中的重要中間體，幾乎所有合成孟魯司特的路線都要通過這個中間體[2，3]，所以該中間體合成工藝直接關系到孟魯司特鈉生產的總收率及成本。因此研究開發(fā)該
3、中間體的新合成路線，具有十分重要的經濟價值和社會意義?！ ?.實驗材料6 本實驗所用試劑和溶劑均為市售化學純或者分析純，文中提及的干燥溶劑的制備方法均為二次蒸餾收集沸點恒定的餾分?！ ?.合成路線 在本研究中，經分析總結每一條孟魯司特鈉合成路線的優(yōu)缺點和大量試驗最終成功摸索出一條新的孟魯司特關鍵中間體合成路線。該路線以廉價的間溴苯甲醛（化合物B）作為起始原料，經過6步反應，得到終產品。先用乙二醇將其羰基進行保護生成化合物C，然后將化合物C做成格氏試劑在室溫下與醋酐反應生成1-[3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基]乙酮（化合物D）。接著在鈉
4、氫的作用下與碳酸二甲酯縮合生成3-[3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基]-3-氧代苯丙酸甲酯（化合物E），再與2-溴甲基苯甲酸甲酯縮合生成2-[3-（3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基）-2-甲酯基-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物F）。接下來在鹽酸作用下脫去乙二醇保護，采用Krapcho脫羧反應脫去甲酯基，得到2-[3-（3-甲?；?苯基）-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物G）。最后再經過與7-氯-2-甲基喹啉縮合得到終產物（化合物A），具體路線如圖2所示。 3.實驗操作 ?。?）化合物C的合成操作 將20.0g間溴苯甲醛、33.5g己
5、二醇和2.1g對甲苯磺酸加到250ml圓底燒瓶中，加入100ml正己烷溶解，然后加上分水器和回流冷凝管，將反應在加熱回流狀態(tài)下攪拌。TLC跟蹤反應，反應時間約為10小時?！ 》磻Y束后，先將反應溫度降到室溫，靜置分層，下層為剩余的乙二醇，棄去。上層溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，然后用乙酸乙酯（40ml6×3）萃取，合并有機相。有機相用飽和食鹽水（30ml×2）洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，得到23.1g化合物C，為無色透明油狀物，產率93.7%?！ 。?）化合物D的合成操作 將20.0g化合物C溶于100ml干燥的四氫呋喃中，在
6、氮氣保護下慢慢的滴加到裝有2.3g鎂屑的250ml圓底燒瓶中，控制反應的溫度低于20℃，滴加完成后在室溫下攪拌3小時左右，直到鎂屑基本上消失。然后將制得的格氏試劑在氮氣的保護下慢慢的滴加到溶于20ml干燥的四氫呋喃的醋酐（17.9g）中。滴加過程中要用冰浴控制反應的溫度在5℃以下。滴加完成后再在冰浴下反應1小時，然后慢慢的升到室溫反應，TLC跟蹤反應，反應時間約為6小時?！ 》磻瓿珊舐南蚍磻w系中加入200ml水，接著用10%的氫氧化鈉溶液中和過量的醋酐。然后用乙酸乙酯（50ml×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（30ml×2）洗滌，無水硫
7、酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，粗產品經柱層析純化（硅膠200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=5：1）得到淡黃色油狀物13.5g，產率80.2%。 ?。?）化合物E的合成操作 將12.0g化合物D溶于50ml干燥的DMF中，在氮氣保護和冰浴條件下，慢慢的滴加到裝有3.1g鈉氫和20ml干燥DMF的圓底燒瓶中，在0℃下攪拌1小時，隨后升至室溫攪拌1小時。將6.2g碳酸二甲酯溶于30ml干燥DMF中，在冰浴條件下慢慢的滴加到反應體系中，滴加過程中控制反應溫度在-10℃到0℃6之間。滴加完成1小時后升至室溫攪拌，TLC跟蹤反應，反應時間約為3小時。
8、 反應完成后向反應體系中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯（30ml×3）萃取。有機相用飽和食鹽水（30ml×2）洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，粗產
