甲苯磺酸索拉非尼在體單向腸灌流吸收研究

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1、甲苯磺酸索拉非尼在體單向腸灌流吸收研究　　摘要：研究甲苯磺酸索拉非尼在腸道吸收情況?！　￡P(guān)鍵詞：甲苯磺酸索拉非尼；腸灌流；腸道吸收　　甲苯磺酸索拉非尼是一種新型的多靶點抗腫瘤藥，主要用于無法手術(shù)治療的晚期腎細胞癌。此藥不僅抗癌效率高，而且副作用小，具有良好的臨床應(yīng)用前景。它是一種多激酶抑制劑，能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶。包括血管內(nèi)皮生長因子受體-1（VEGFR-1）、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、KIT、MET、和FLT-3。由

2、此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長?！　?儀器、試劑與動物　　1.1儀器　　1.2試劑　　K-R緩沖液，5ug/ml、10ug/ml、20ug/ml的藥物灌流液，生理鹽水，甲醇。　　1.3動物　　SD大鼠，雌雄兼用，200-250g（青龍山動物養(yǎng)殖基地提供）?！　?研究方法5　　2.1大鼠在體單向腸灌流實驗方法[1，2，3]　　實驗前將大鼠禁食過夜（自由飲水），空腹注射0.2g

3、/ml烏拉坦溶液麻醉（0.5ml/100g），固定，沿腹中線打開腹腔約3-4cm，取待考察的腸段，于兩端切口，用預(yù)熱至37℃的生理鹽水將腸內(nèi)容物沖洗干凈，切口處插管結(jié)扎，裝好裝置。紅外燈下保持37℃體溫，傷口處用浸有生理鹽水的脫脂棉覆蓋保溫。取預(yù)熱至37℃的供試液適量，以0.2ml/min的流速灌流平衡30min。更換供試液，進口處用已稱量過質(zhì)量的裝有供試液的采樣管灌流，流速0.2ml/min。出口用已稱量質(zhì)量的收集管收集流出液并開始計時，每個15min更換供試液和收集采樣管。稱重，分別計算灌入的質(zhì)量Min和流出的質(zhì)量Mout。用HPLC法測定流

4、出液的藥物濃度。實驗持續(xù)時間為105min。實驗結(jié)束后將大鼠處死，剪下被灌流的各腸段，測量其長度（l）和內(nèi)半徑（r）?！　?.2灌流液樣品的處理方法　　取灌流液樣品500ul，加入500ul甲醇，渦旋30秒后，12000rpm高速離心10min，按2.2.1色譜條件檢測，得到A，帶入圖1的線性回歸方程，求得各流出液的藥物濃度?！　?.3數(shù)據(jù)分析方法　　采用質(zhì)量法[4，5]計算藥物的吸收速率常數(shù)（Ka）和表觀吸收系數(shù)（Papp）?！　∈街校篤in和Vout分別為灌入和收集的供試液體積（mL）（假定供試液密度為1.0kg?L-1，根據(jù)測得質(zhì)量計算體積

5、），Q為灌流速度（0.2mLomin-1），Cin5、Cout分別為進口和出口處緩沖液中藥物的質(zhì)量濃度（g?L-1），l和r分別為被灌流腸段的長度（cm）和橫截面半徑（cm）。　　3藥物不同腸段吸收特性的考察　　3.1實驗方法　　取大鼠3只，每只分別取以下腸段：十二指腸段為自幽門下1cm處開始；空腸段為自幽門15cm處開始；回腸段為自盲腸上行20cm處開始；結(jié)腸段為緊鄰盲腸至直腸。各腸段均取10cm左右，方法同“2.1”，取“1.2”配制的10ug/ml藥物溶液作為供試液，灌流速度為0.2mL?min-1，持續(xù)105min，每15min換液，計算

6、并比較各腸段的Ka和Papp值，結(jié)果見表1?！　?.2結(jié)果與討論　　3.2.1　　通過大鼠各腸段藥物吸收的研究表明，甲苯磺酸索拉非尼在各腸段均具有較高的表觀吸收系數(shù)和藥物吸收速率常數(shù)。單因素方差分析進行兩兩比較，十二指腸與結(jié)腸Ka無顯著差異（P>0.05），十二指腸與空腸Papp無顯著差異（P>0.05），其它參數(shù)比較均有顯著差異（P<0.05）。其吸收窗為全腸段，十二指腸和結(jié)腸吸收最好?！　?藥物濃度對藥物吸收的影響　　4.1試驗方法　　取大鼠6只，隨機分為2組，分別以“1.2.2”配制的5ug/ml和20ug/ml的藥物溶液作為供試液，按3.

7、2.1法，以空腸[9]為灌流部位，考察不同藥物濃度對吸收的影響。灌流速度0.2mLomin-1，每隔15min更換供5試液，持續(xù)105min，比較3種不同藥物濃度下的ka和Papp值，以評價藥物濃度對藥物吸收的影響。結(jié)果見表2和表3?！　?.2結(jié)果與討論　　單因素方差分析進行兩兩比較，5ug/ml的Ka和Papp較高，且與10ug/ml和20ug/ml有顯著性差異，10ug/ml和20ug/mlKa和Papp無顯著性差異。表明藥物在大鼠空腸段的吸收存在自身濃度抑制現(xiàn)象即藥物在腸道的吸收存在飽和現(xiàn)象，提示其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運可能存在主動轉(zhuǎn)運或促進擴散作用

8、，增大藥物與腸粘膜的接觸面積是提高藥物吸收程度的有效方法?！　?P-gp抑制劑維拉帕米對藥物吸收的影響　　5.1試驗方法　　取大鼠3只，