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《血管緊張素ii+1型受體基因a1166c多態(tài)性與腦梗死的關(guān)聯(lián)分析》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文前言腦梗死作為腦卒中的主要類型，探討其發(fā)病機(jī)制，降低患病率及發(fā)病率，減少死亡率具有重要意義。人類疾病（除外傷）幾乎都存在遺傳因素與環(huán)境因[1]素的相互作用，僅是二者所占比重不同。目前已知腦梗死的發(fā)病危險(xiǎn)因素有高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、肥胖、吸煙史、飲酒史、心臟疾病和高齡等。這些因素導(dǎo)致腦梗死的具體機(jī)制到目前仍無完整的理論。腦血管疾病發(fā)病的基因基礎(chǔ)已成為研究腦血管病發(fā)病機(jī)制的新方向。近年來，對AT1R基因結(jié)構(gòu)及其與高血壓病、腦血管病等臨床疾病的相關(guān)性研究不斷深入。血管緊張素II(An
2、giotensinII，AngII)是腎素-血管緊張系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，RAS）中最為重要的效應(yīng)分子。隨著循環(huán)RAS和局部RAS的確立以及對血管緊張素II受體(AngiotensinIIreceptor，ATR)的深入研究，目前對RAS的認(rèn)識有了全新的視野。循環(huán)RAS主要作用于遠(yuǎn)處的靶器官以控制電解質(zhì)平衡、體液容量和全身血壓水平；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、血管中均有不同特性的組織局部RAS，以自分泌/旁分泌的方式產(chǎn)生AngII，參與局部血管張力和血流的調(diào)節(jié)和高血壓的維持，并表現(xiàn)出生長因子樣的非血流動力學(xué)作用
3、。研究表明，AngII的血流動力學(xué)和非血流動力學(xué)作用均由其受體介導(dǎo)，如對血壓的影響，對水電解質(zhì)平衡的影響，高血壓導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)形態(tài)學(xué)和功能上的改變，如左室重塑、心腎纖維化、血管形態(tài)和舒縮性質(zhì)的改變、內(nèi)皮功能的損害等，均被證實(shí)為ATR被AngII激活后的效應(yīng)。深入研究ATR分子生物學(xué)對揭示高血壓、腦梗死的發(fā)生與發(fā)展有重要意義。1、人類ATR分子的分類、基因結(jié)構(gòu)及多態(tài)性ATR是RAS級聯(lián)反應(yīng)最后作用于靶細(xì)胞的共同通路，AngII形成后須與其特異性受體結(jié)合并激活之而發(fā)揮作用。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ATR可分為AT1R、AT2R、AT3R、AT4R等
4、，其中AT1R又包含AT1RA,AT1RB兩種亞型。在人類僅發(fā)現(xiàn)有AT1R[2]和AT2R,兩者因?qū)Σ煌姆请念愂荏w拮抗劑的親和性不同而被區(qū)分。AT1R和AT2R僅有34%的氨基酸同源序列，均為G蛋白耦連受體，包括位于細(xì)胞外N端的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(對AngII均有高度親和性)、7次跨膜的α螺旋，和胞內(nèi)含有若干個(gè)磷酸化位點(diǎn)(Ser/Thr)的C端。當(dāng)與配體結(jié)合后，ATR發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而引發(fā)胞內(nèi)靶蛋白的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，而將細(xì)胞外信號傳遞到胞內(nèi)及核內(nèi)，引起血管收縮，早期反應(yīng)基因表達(dá)增加，調(diào)控細(xì)胞的分化和生長。目前認(rèn)為，8內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)
5、院碩士學(xué)位論文AT1R介導(dǎo)了AngII目前所知幾乎所有的生理功能。AT2R是胚胎時(shí)期的主要受體，出生之后急劇減少，提示與生長發(fā)育有關(guān)。AT2R主要通過細(xì)胞內(nèi)靶蛋白的去磷酸化作用和刺激激肽系統(tǒng)促進(jìn)NO產(chǎn)生等機(jī)制，引起血管舒張、促凋亡、分化、[3]抗增殖等效應(yīng)，有學(xué)者認(rèn)為AT2R的作用與AT1R相拮抗。人類基因組中的AT1R[4]基因位于3號染色體長臂21-25區(qū)(3q21-q25)，長約55kb，包含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，其中前4個(gè)外顯子編碼5’端非翻譯區(qū)，第5外顯子上具有AT1R的開放閱讀框架，轉(zhuǎn)錄一段包含長47kb的前mRNA。人
6、類AT1R基因cDNA序列全長1563bp，編碼一段分子量為41060道爾頓的359個(gè)氨基酸序列，即[3]AT1R。法國學(xué)者Bonnardeaux在1994年檢測出人類AT1R基因5號外顯子和3’端非翻譯區(qū)存在5個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)：+C573T、+G1062A、+A1166C、+T1517G、+G1878A，隨后，研究者在5’端非翻譯區(qū)檢測出-1424、-810、-713、-521、-214、[6，7]-213、-153位以及4號外顯子+55也存在單核苷酸多態(tài)性。2、AT1R與高血壓病近年國外學(xué)者開展AT1R基因多態(tài)性與高血壓相關(guān)性研究較多,
7、但結(jié)論不[8]一。Bonnardeaux等人于1994年發(fā)現(xiàn)AT1R1166C等位基因不僅與原發(fā)性高血壓有相關(guān)性，而且在較重的、早發(fā)的原發(fā)性高血壓亞型中有較高頻率(法國人)。[9]SugimotoK等對日本人群研究卻表明雖然AT1RAC和CC基因型頻率高血壓組較對照組高，在調(diào)整干擾因素后，不同AT1R基因型間血壓差異無顯著性。[10]同樣，國內(nèi)的研究結(jié)果也有不同，柯曉剛等的研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者A1166C等位基因頻率明顯高于正常人，AT1R基因A1166C多態(tài)性與中國人高血壓的發(fā)生有關(guān)。而且A1166C等位基因可能是高血壓發(fā)生大動脈
8、硬化的一個(gè)[11]易感因素。而王沙燕等人對深圳地區(qū)人群的研究卻得出相反結(jié)論，高血壓病組C等位基因頻率與對照組比較，無顯著性差異。另外，亞洲地區(qū)對AT1R基因型與等位基因頻率的報(bào)道與歐美地區(qū)也有很大差別，提示
