芳基取代噻唑和噻嗪衍生物的合成、晶體結(jié)構(gòu)與其生物活性

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1、芳基取代噻唑和噻嗪衍生物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及其生物活性第三章針對150-Cavity和430-Cavity活性位點(diǎn)設(shè)計一系列作為N1抑制劑的1,3-噻嗪化合物和嘧啶化合物，用1,3-噻嗪和嘧啶連接針對150-Cavity或430-Cavity的疏水基團(tuán)，以達(dá)到對NA雙位點(diǎn)的抑制效果，對所有合成的1,3-噻嗪、嘧啶化合物進(jìn)行了體外對NA的抑制活性測試，得到了具有較好體外抑制NA活性的4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪。以芳香醛與嚬那酮的Aldol縮合反應(yīng)產(chǎn)物4-叔丁基-1-（4-芳基）-1-戊基-3

2、-酮為原料，以α,β-不飽和烯酮與硫脲反應(yīng)合成10種4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽NA抑制劑。探.討了兩種Lewis酸（BF3Et2O，AlCl3）、三種無機(jī)酸（濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸）以及有機(jī)酸醋酸催化α，β-不飽和烯酮與硫脲生成4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽的Biginelli反應(yīng)，比較各催化劑的特點(diǎn)后，選擇濃鹽酸偽反應(yīng)的催化劑，合成的10中4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽化合物收率28.2%～92.8%?；衔?-叔丁基-1-(4-氯苯基）-

3、1-戊基-3-酮（44），4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-2-氨基噻嗪鹽酸鹽（67）結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線衍射確定，單晶X-射線衍射分析得到的分子結(jié)構(gòu)與預(yù)期設(shè)計的化合物結(jié)構(gòu)一致?；衔?4平面之間的距離為3.564?，烯酮分子是以Π-Π作用維持分子穩(wěn)定性的；化合物67是一個扭曲的船式結(jié)構(gòu)由原子C(1)/N(1)/C(2)/C(3)/C(4)/S(1)組成，噻嗪鹽酸鹽通過氫鍵作用達(dá)到維持分子穩(wěn)定的作用。3）針對SA/430-Cavity的N1抑制劑第四章選擇研究較少的雜環(huán)1,3-噻嗪環(huán)作為N1抑制劑的主要母環(huán)，以N

4、1活性位點(diǎn)SA、430-Cavity為靶點(diǎn)設(shè)計合成了4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧酰基-6-(芳基苯基)-1,3-噻嗪作為NA抑制劑。在芳甲醛和乙酰乙酸乙酯生成2-(取代基亞芐基）乙酰乙酸乙酯的Knoevenagel反應(yīng)中探討了不同催化劑反應(yīng)收率的影響，選定哌啶作為Knoevenagel反應(yīng)的催化劑。芳甲醛和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)以42.1%~75.8%的收率合成了2-(取代基亞芐基）乙酰乙酸乙酯，因大部分產(chǎn)物需要柱層析得到，故收率稍低。在合成化合物4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧酰基-6-芳基苯基-1,3-

5、噻嗪時，在反應(yīng)裝置上進(jìn)行了改進(jìn)，選擇使用了分水器，將副產(chǎn)物水排出反應(yīng)體系外，選擇乙醇為溶劑，利用共沸將水及部分乙醇排除反應(yīng)體系，達(dá)到完全反應(yīng)的目的，從而提高了反應(yīng)收率，收率66.25～89.7%，反應(yīng)時間縮短到7h左右。4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1,3-噻嗪（98）結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線衍射確定，單晶X-射線衍射分析得到的分子結(jié)構(gòu)與預(yù)期設(shè)計的化合物結(jié)構(gòu)一致，噻嗪環(huán)上C(3)上取代…基乙氧羰基中羰基氧原子為氫的受體與和氨基上氮原子原子形成分子間氫鍵N－HO，噻嗪O離子通過氫鍵作用與N

6、原子上H連接從而達(dá)到維持分子穩(wěn)定的作用。II湖南大學(xué)博士學(xué)位論文4）生物活性在40μg/mL兩種濃度下，對新合成的化合物進(jìn)行了對神經(jīng)氨酸酶（NA）的體外活性測試，發(fā)現(xiàn)大部分化合物具有體外NA抑制活性，在合成的針對雙位點(diǎn)NA抑制劑中，有部分化合物相比文獻(xiàn)中單純針對SA的NA抑制劑活性要好，其中活性最好化合物71的IC50值為0.07μmol/mL，98的IC50值為0.08μmol/mL，為雙位點(diǎn)的NA抑制劑提供了研究基礎(chǔ)。與拜耳公司合作對噻唑化合物8~25，1,3-噻嗪類化合物67~76進(jìn)行了殺蟲除草殺菌

7、活性研究，發(fā)現(xiàn)所選化合物無殺蟲活性?；衔?~25中D在濃度為1900克/公頃時對菊科植物洋甘菊(MATCH)有良好的除草活性，可用于制備除草劑?；衔顰及化合物H的殺菌活性較好，化合物A對小麥穎枯病菌的ED50為46μg/mL，化合物H對小麥殼針孢的ED50為28.2μg/mL，可作為殺菌劑進(jìn)行研究。關(guān)鍵詞：流感病毒H1N1；神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑；噻唑；4-芳基-1,3-噻嗪；結(jié)構(gòu)表征；晶體結(jié)構(gòu)；生物活性III芳基取代噻唑和噻嗪衍生物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及其生物活性AbstractInfluenzaca

8、usedbyvirusH1N1，H5N1oftypeAisakindofdiseasewithhighlycontagiousacuteviralinfectionoftherespiratory.Andit’sabigthreatentothehealthofperson.Influenzavirusneuraminidases(NA)inhibitorscaninhibitinfluenzavirusAandBselect