3-氧代齊墩果酸及其聚乙二醇綴合物的微生物轉化

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1、萬方數(shù)據(jù)天津科技大學碩士學位論文的淋巴管受損，導致大分子藥物難以被清除出去，最終在腫瘤組織中囤積【6J。聚乙二醇在修飾藥物分子時，分子量的選擇也是一個重點，要綜合考慮載藥量、代謝速度、活性等因素。前面提到過EPR效應，當選擇高分子量的聚乙二醇修飾藥物分子時，由于分子量的增大，EPR效應會更加明顯，大大加強被動靶向作用，從而使藥物分子在腫瘤組織中累積，達到更好的藥效。而當聚乙二醇的分子量過大時，載藥量勢必降低，將其做成藥劑，會增大患者的用藥頻率，且使用大分子量的聚乙二醇修飾藥物分子可能會導致聚乙二醇在體內(nèi)過多的蓄積，另外，隨著聚乙二醇分子量的增大，其抗原性也是逐漸增大。由于藥物在體內(nèi)的代謝

2、過程比較復雜，所以還需根據(jù)不同藥物選取不同分子量的聚乙二醇。聚乙二醇與藥物分子相偶聯(lián)一般采用有機化學合成的方法，通過偶聯(lián)催化劑將聚乙二醇的羥基與需要修飾的藥物分子的氨基或者羧基相縮合，從而得到聚乙二醇化的產(chǎn)物。苗旺【7J另辟蹊徑，采用聚乙二醇工業(yè)合成的方法，直接在齊墩果酸的羥基上進行聚乙二醇的合成，將齊墩果酸(1．1)在相轉移催化劑18一冠醚．6的催化下與氫氧化鉀反應生成鉀鹽(1．2)后，與環(huán)氧乙烷在140℃下進行聚合反應，通過控制聚合度來得到不同分子量的齊墩果酸與聚乙二醇結合物(1．3)。其反應如圖1．1所示。漲。即Q．圖1—1合成齊墩果酸一聚乙二醇結合物的反應Fig．1·1Synth

3、esisofOA-PEGcorljugates藥物的聚乙二醇化有著諸多的優(yōu)點，在抗腫瘤藥物修飾方面取得了重大的突破，相信在不久的將來，藥物的聚乙二醇化還能在其他方面擴大應用。1．1．3聚乙二醇在微生物轉化方面的應用目前國內(nèi)外已有關于聚乙二醇應用于微生物轉化的文獻報道，比如①利用聚乙二醇誘導濁點系統(tǒng)，提高底物的溶解度，增強生物轉化的轉化效率【8'9】；②分支桿菌在聚乙二醇和葡聚糖等組成雙水相系統(tǒng)中發(fā)生側鏈降解反應【lo】；③日本的Shimoio等人用聚乙二醇支載羧酸酯進行酶解反應【ll，12J。上述這些報道中，濁點系統(tǒng)和雙水相系統(tǒng)仍屬于非均相體系，想要將其應用于工業(yè)生產(chǎn)還需解決許多新的問題

4、。而日本課題組報道的聚乙二醇支載羧酸酯進行酶解反應，由于聚乙二醇是與底物直接相連，所以反應可以在均相中進行，但其只進行了酶解反應，沒有應用于微生物轉化當中，若應用于微生物轉化當中，轉化條件比酶解反應條件復雜很多。由上可見，將聚乙二醇支載的底物進行微生物轉化仍鮮有報道，但其能有效解決萬方數(shù)據(jù)1前言底物溶解度差的問題，相較于有機溶劑助溶、濁點系統(tǒng)、雙水相系統(tǒng)的方法，它能避免有機溶劑對酶的活性以及穩(wěn)定性的影響并解決了非均相反應體系的限制。可以看出，用聚乙二醇支載轉化底物進行微生物轉化有著巨大的優(yōu)勢和廣泛的應用前景。1．1．4聚乙二醇在其他方面的應用1．1．4．1在液相合成方面的應用在組合化學中

5、，PEG常被用作于可溶性樹脂，有不少綜述報道稱聚合物載體用于液相合成，在合成低聚核苷酸、肽、低聚糖均能取得理想的效果。1．1．4．2在制劑方面的應用多種分子量的PEG可用作藥用輔料，比如作為注射用的復合溶劑、軟膏基質、增粘劑、增塑劑等，還能制備一些難溶性藥物的低共熔物以加速藥物的溶解和吸收。1．1．4．3在藥用植物方面的應用據(jù)文獻【l3J報道，對東北紅豆杉培養(yǎng)細胞進行培養(yǎng)時，在改良過的B5培養(yǎng)基中加入PEG能明顯增加東北紅豆杉培養(yǎng)細胞中紫杉醇的含量。1．1．4．4在臨床上的應用周麗雅等人【14J通過實驗發(fā)現(xiàn)，使用PEG4000能起到和歐車前親水膠體一樣的治療慢性功能性便秘，能有效改善大便

6、形狀、大便次數(shù)，使其便秘主要癥狀消失，且無明顯不良反應。方秀才【15J等人亦對PEG4000治療功能性便秘做了研究，證實了PEG4000的藥效以及安全性。1．1．4．5在生化方面的應用蛋白質藥物在人類健康中起到了越來越重要的因素，因為它有著高效且專一的藥效，但由于它是外源蛋白，注射到體內(nèi)會產(chǎn)生免疫應答，從而減弱藥物的藥效，有些甚至會產(chǎn)生過敏反應，威脅生命安全。但通過PEG修飾后，不僅能保留蛋白質藥物的藥效，還能降低甚至消除它的免疫原性。同時經(jīng)PEG修飾后藥物的半衰期能夠得到延長【】6

7、。蛋白質藥物與PEG進行偶聯(lián)的基團一般是羧基、巰基以及氨基【17】。1．2微生物轉化1．2．1微生物轉化

8、的概述微生物轉化(microbialtransfoHnation)是一種采用微生物的整細胞對底物進行結構修飾改造的方法，通俗的講，就是利用某一種微生物將一種物質轉化成為另一種物質，其過程是微生物產(chǎn)生的特殊的體外或體內(nèi)的酶作為生物催化劑來進行的化學反應。更加直接的說就是利用微生物進行的化學合成。微生物轉化技術在近十多年來，取得了飛躍的發(fā)展，已經(jīng)成為一種標準的化合物結構修飾的手段，經(jīng)合組織(OECD)指出：“生物催化技術是工業(yè)可持續(xù)發(fā)展