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1、替莫唑胺temozolomide 【藥物別名】Temodar 【分子式成分】化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。原料藥為白色或淺棕色/淡粉色粉末，相對(duì)分子質(zhì)量為194.15。pH＜5下穩(wěn)定，pH＞7時(shí)易分解，因此可口服給藥。 【制劑規(guī)格】本品有4種規(guī)格，分別為每粒膠囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，藥用墨水印記，印記顏色依次為綠色、棕色、藍(lán)色和黑色。琥珀色玻璃瓶裝，各規(guī)格均有5粒和20粒裝兩種包裝。 【藥理毒理】替莫唑胺用于治療成人頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，于1999年8月11日通過(guò)FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)
2、上市?！ √婺虬凡恢苯影l(fā)揮作用，在生理pH下，它經(jīng)非酶途徑快速轉(zhuǎn)化為活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人們認(rèn)為MTIC的細(xì)胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要發(fā)生在鳥(niǎo)嘌呤的O6和N7位?！ 径纠碜饔谩窟z傳毒性：替莫唑胺對(duì)體外細(xì)菌有致突變作用（Ames試驗(yàn)），對(duì)哺乳細(xì)胞染色體有致裂變作用（人外周血清淋巴細(xì)胞試驗(yàn)）。生殖毒性：目前尚未進(jìn)行替莫唑胺的生殖毒性研究，但大鼠和狗的重復(fù)給藥毒性研究表明，大鼠和狗給藥劑量分別為50mg/m2和125mg/m2（按體表面積計(jì)算，分別約相當(dāng)于最大推薦人日用量的1/4和5/8）時(shí)，本品對(duì)動(dòng)物
3、睪丸有毒性，表現(xiàn)為合胞體細(xì)胞（即未成熟精子）出現(xiàn)和睪丸萎縮。致癌性：尚未進(jìn)行替莫唑胺的常規(guī)致癌試驗(yàn)。給大鼠每隔28天連續(xù)5天給予替莫唑胺125mg/m2（按體表面積計(jì)算、與最大推薦人日用量相當(dāng)），給藥3個(gè)周期后，雌性和雄性大鼠均產(chǎn)生乳腺癌。以25、50、125mg/m2(按體表面積計(jì)算，大約相當(dāng)于最大推薦人日用量的1/8到1/2)給藥6個(gè)周期后，所有劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)乳腺癌：高劑量組在心臟、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宮及前列腺等組織出現(xiàn)纖維肉瘤，還出現(xiàn)精囊癌、心臟神經(jīng)鞘瘤、視神經(jīng)癌、哈德氏腺癌，另外可見(jiàn)動(dòng)物皮膚、肺、垂體、甲狀腺等組織產(chǎn)生腺瘤?！ 舅巹?dòng)學(xué)】口服給藥后，本品快
4、速而完全地吸收；血漿藥物濃度于1h內(nèi)達(dá)峰。食物可減少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期為1.8h，在治療劑量范圍內(nèi)呈線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)。平均表觀(guān)分布容積為0.4L.kg-1。與人血漿蛋白微弱結(jié)合，平均結(jié)合百分?jǐn)?shù)為15%。 在生理pH下，替莫唑胺自發(fā)水解為活性片段MTIC和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進(jìn)一步水解為5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中間體，后者被認(rèn)為是烷基化的活性片段。細(xì)胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分別為2.4%和23%。給藥后7d，總放射活性劑量
5、的38%被回收；37.7%在尿中，0.8%在糞便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代謝物(2.3%)和未知極性代謝物(17%)。替莫唑胺的總體清除率約為5.5L.h-1.m-2。 群體藥物動(dòng)力學(xué)分析提示，年齡對(duì)替莫唑胺的藥物動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，婦女對(duì)本品的清除率(按體表面積校正)比男性低5%，吸煙者與不吸煙者的口服清除率相近。種族對(duì)本品藥物動(dòng)力學(xué)的影響未研究?！ ∪后w藥物動(dòng)力學(xué)分析還表明，肌酐清除率在36～130ml.min-1.m-2范圍內(nèi)對(duì)本品口服給藥后的清除率無(wú)影響。未對(duì)本品在重度腎功能不全患者(CLcr＜36ml.min
6、-1.m-2)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。對(duì)重度腎功能不全患者給藥時(shí)須謹(jǐn)慎。沒(méi)有考察透析患者的用藥情況。 替莫唑胺在輕中度肝損害患者的藥物動(dòng)力學(xué)與肝功能正常的患者相似。對(duì)重度肝損害患者給藥時(shí)須謹(jǐn)慎。 兒科患者(3～17歲)與成年患者對(duì)替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。對(duì)3歲以下兒童無(wú)用藥經(jīng)驗(yàn)?！ 具m應(yīng)征】患頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的成年患者?！ 静涣挤磻?yīng)】本品主要的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、倦怠和血液學(xué)反應(yīng)。惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發(fā)生頻率最高。這些不良反應(yīng)通常為NCI通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCIcommontoxicitycriteria，CTC)1或2級(jí)(輕至中度)，且為自限性，
7、用止吐藥即可控制惡心和嘔吐。重度惡心和嘔吐(CTC3或4級(jí))的發(fā)病率分別為10%和6%?！ 」撬枰种?血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥)為劑量限制性不良反應(yīng)。通常在治療的第1個(gè)周期發(fā)生，不累積。女性患者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥(ANC＜500個(gè)細(xì)胞/L)和4級(jí)血小板減少癥(＜2萬(wàn)個(gè)細(xì)胞/L)發(fā)生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70歲以上患者4級(jí)血小板減少癥發(fā)生率比70歲以下患者高(9.5%比5.5%)，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率相同(均為7%)。但就總體不良反應(yīng)發(fā)生率而言，70歲及70歲以上患者的發(fā)生率并不更
