藥源性疾病匯總情況情況

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藥源性疾病一、概念藥源性疾病又稱為藥物誘發(fā)性疾病或藥物性疾病，是一類由于藥物在用于診斷或治療疾病時(shí)又成為致病因子，引起人體功能的異常或組織結(jié)構(gòu)的損害并且有相應(yīng)臨床經(jīng)過(guò)的疾病。它一般不包括藥物過(guò)量導(dǎo)致的急性中毒。藥源性疾病是醫(yī)源性疾病的最主要的組成部分。事實(shí)上，藥源性疾病是藥物不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的后果。二、藥源性疾病的流行病學(xué)（一）藥源性疾病的危害人類對(duì)藥物不良反應(yīng)的危害早已有所認(rèn)識(shí)，但對(duì)藥源性疾病的認(rèn)識(shí)卻經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。直到19世紀(jì)末和本世紀(jì)初才有關(guān)于可疑藥物不良反應(yīng)的正式調(diào)查報(bào)告。1880年英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志報(bào)告了用氯仿麻醉可以導(dǎo)致人突然死亡。1922年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)報(bào)告了用胂劑治療梅毒引起黃疸。1935年前后，歐美等地約有一百萬(wàn)人使用減肥藥二硝基酚，結(jié)果造成很多人患白內(nèi)障，又有一萬(wàn)人因此而失明。30年代磺胺類藥物的出現(xiàn)和隨后的廣泛應(yīng)用，引發(fā)變態(tài)反應(yīng)性多形態(tài)藥物性皮炎。40年代后，以青霉素為代表的多種抗生素的研制成功與廣泛應(yīng)用，引起了多次過(guò)敏性休克、第八對(duì)腦神經(jīng)損害、腎損害和骨骼抑制等不良反應(yīng)。1954年，法國(guó)由于制售一種用于治療瘡癤的藥物二碘二乙基錫，結(jié)果造成270人中毒，其中110人死亡。自60年代開(kāi)始，腎上腺皮質(zhì)激素在臨床上的廣泛應(yīng)用，歐洲、日本、澳大利亞等國(guó)的孕婦因服用沙利度胺治療妊娠反應(yīng)，結(jié)果造成了10000多例海報(bào)肢畸形嬰兒的悲慘藥害災(zāi)難，即“反應(yīng)停事件”，引起了世界各國(guó)的極大震撼和對(duì)藥源性疾病的重視。于是各國(guó)的衛(wèi)生管理部門(mén)紛紛建立了自己的藥物安全機(jī)構(gòu)，1970年國(guó)際藥物監(jiān)察制度開(kāi)始實(shí)施。我國(guó)衛(wèi)生部于1989年也建立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，制定和推行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度。(二)影響藥源性疾病發(fā)生的因素導(dǎo)致影響藥源性疾病發(fā)生的因素很多，不合理用藥和機(jī)體易感性是其最主要原因。臨床上不合理用藥包括藥物的濫用、選藥不當(dāng)、違反用藥禁忌癥、用法不合理、無(wú)用和配伍錯(cuò)誤。在正常用藥情況下尚可發(fā)生不良反應(yīng)，不合理用藥更導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的損害。機(jī)體易感性則包括種族和遺產(chǎn)多樣性、性別因素、年齡因素等。 三、藥源性疾病的基本類型藥源性疾病按病因?qū)W可以分為A型藥物不良反應(yīng)和B型藥物不良反應(yīng)兩種基本類型。A型藥物不良反應(yīng)是由藥物固有作用的增強(qiáng)和持續(xù)發(fā)展的結(jié)果，是由藥物本身或其他代謝物所引起的，是一種藥物在通常劑量下已知藥理作用的表現(xiàn)。例如，β腎上腺素受體阻斷劑引起的心動(dòng)過(guò)緩，抗凝血藥引起的出血，苯二氮卓抗焦慮藥引起的嗜睡等。A型藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)是能夠預(yù)測(cè)的，呈劑量依賴性，發(fā)生率較高但死亡率較低。B型藥物不良反應(yīng)是與藥物固有作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)，主要是與人體的特異體質(zhì)有關(guān)。藥物引起的變態(tài)反應(yīng)即屬于此類B型反應(yīng)的特點(diǎn)是難以預(yù)測(cè)的，用常規(guī)的藥理學(xué)和毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，與用藥劑量無(wú)關(guān)，其發(fā)生率較低但死亡率高。而根據(jù)臨床用藥的實(shí)際情況，可分為四類。A型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病，是臨床上最常見(jiàn)的藥源性疾病，約占藥源性疾病的80%，是由于藥物的吸收、分布，生物轉(zhuǎn)化排泄等藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異和機(jī)體靶器官的敏感性增高引起的；B型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病是由于藥物異常性和機(jī)體的遺傳、免疫異常性引起的；長(zhǎng)期用藥引起的藥源性疾病時(shí)由于機(jī)體額適應(yīng)性反跳現(xiàn)象引起的；后遺效應(yīng)引起的藥源性疾病包括致畸、致癌、致突變等。四、藥源性疾病的種類（一）神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響非常廣泛，可在不同程度上干擾神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)、神經(jīng)纖維、神經(jīng)終極和肌肉的功能，引起腦部損害、錐體外系綜合征、惡性綜合征、惡性高溫、良性顱內(nèi)高壓、頭痛、癲癇、脊椎損害、周圍神經(jīng)損害、神經(jīng)-肌肉疾病、尿潴留等。藥源性腦部損害比如巴比妥類藥物長(zhǎng)期使用引起慢性蓄積中毒，一次大劑量應(yīng)用可引起急性中毒。麻醉性鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、可待因、哌替啶導(dǎo)致呼吸抑制，久用可成癮。應(yīng)用大劑量青霉素尤其在持續(xù)靜滴2500萬(wàn)U/以上，特別是在腎功能不佳或老年人，可引起中毒性腦病。某些催眠藥、安定藥、精神興奮藥如地西泮（安定）、苯妥因鈉、奮乃靜、麻黃堿等長(zhǎng)期服用也可能形成病態(tài)嗜好或習(xí)慣性，如突然停藥可產(chǎn)生戒除綜合征 。肝素、雙香豆素、華法林等抗凝劑使用時(shí)可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位發(fā)生出血。泛影葡胺、膽影葡胺等造影劑導(dǎo)致腦血管損害。疫苗注射可引起腦炎性反應(yīng)等等。藥源性錐體外系反應(yīng)是指藥物直接或間接作用于錐體外系通路中的神經(jīng)遞質(zhì)，打擾腦內(nèi)多巴胺與膽堿能的平衡，造成機(jī)體運(yùn)動(dòng)的不協(xié)調(diào)，表現(xiàn)為肌肉顫動(dòng)，不自主舞蹈樣動(dòng)作、斜頸等錐體外系的癥狀。臨床分四種類型：（一）誘發(fā)震顫麻痹綜合征（巴金森氏綜合征）；（二）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；（三）靜坐不能；（四）肌張力不全綜合征。引發(fā)的藥物有吩噻嗪類藥物包括氯丙嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪，丁酰苯類藥物氟哌啶醇、氟哌利多，其他藥如利血平、鋰鹽、卡比多巴、左旋多巴、奧沙西泮等。藥源性惡性高溫是各種麻醉藥物（氟烷、甲氧氟烷、環(huán)丙烷）引起的嚴(yán)重的、有時(shí)甚至致命的反應(yīng)。此病的易感性是一種常染色體顯性遺傳，當(dāng)特異性素質(zhì)個(gè)體接受不同類型麻醉藥、肌肉松弛劑（琥珀膽堿、加拉碘銨）及其他藥物時(shí)，出現(xiàn)持續(xù)高溫、肌肉顫動(dòng)、肌強(qiáng)直、肌紅蛋白尿。藥源性顱內(nèi)高壓嬰幼兒多見(jiàn)，成年人少見(jiàn)，多為良性，及時(shí)停藥后緩解。常見(jiàn)的致病藥物有喹諾酮類、四環(huán)素類，維生素類藥物維生素A、維甲酸，激素類腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、甲狀腺素、其他藥物呋喃妥因，氧化亞氮等治療后出現(xiàn)良性顱內(nèi)高壓的報(bào)道。藥源性頭痛伴有面部潮紅、頭暈、惡心、走路不穩(wěn)等，常見(jiàn)的致病藥物有硝苯地平、卡托普利、頭孢菌素、麥角胺、吲哚美辛、甲硝唑等藥源性癲癇因使用藥物直接或間接引起癲癇發(fā)作，較常見(jiàn)于精神藥物（氯丙嗪、氯氮平、丙咪嗪）、抗菌藥物（β-內(nèi)酰胺類、奎若酮類、抗結(jié)核藥物）、激素類藥物（腎上腺皮質(zhì)激素、促紅細(xì)胞生成素）、麻醉藥（氯胺酮）、呼吸系統(tǒng)藥物（噴托維林、氨茶堿）、抗心律失常藥（維拉帕米、美西律、阿普林定）、消化系統(tǒng)用藥（西米替丁、甲氧氯普胺、多潘立酮）、抗癲癇藥（卡馬西平、苯妥英鈉）、抗癌藥（甲氨喋呤、長(zhǎng)春新堿）等。藥源性精神障礙是患者應(yīng)用某種藥物后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為不能自控的精神癥狀、意識(shí)或行為異常，甚至精神錯(cuò)亂，停藥后可以恢復(fù)?？咕幬镏蟹敉愐鹚幵葱跃裾系K居首位，氨基糖苷類阿米卡星、慶大霉素，β-內(nèi)酰胺類頭孢曲松、頭孢哌酮、泰能 也可能引起精神障礙。循環(huán)系統(tǒng)藥物洋地黃在老年患者中出現(xiàn)譫妄的發(fā)生率較高，治療心律失常的奎尼丁和其他藥物能引起譫妄狀態(tài)，長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑者可有激動(dòng)、精神錯(cuò)亂、焦慮、抑郁及遲鈍，利血平、胍乙啶引起抑郁，胺碘酮治療量可引起反應(yīng)遲鈍、恐懼、幻聽(tīng)等。消化系統(tǒng)藥應(yīng)用雷尼替丁、西米替丁、甲氧氯普胺可致藥源性精神障礙。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥嗎啡、哌替啶、阿司匹林在治療量下誘發(fā)嗜睡、注意力不集中、表情淡漠，應(yīng)用非那西丁的患者中約30%可致激惹、抑郁和輕微幻覺(jué)。非甾體抗炎藥亦可引起思維障礙、抑郁和幻覺(jué)，尤其在老年患者中發(fā)生率較高。激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素可致中毒性精神障礙，長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素治療了發(fā)生嚴(yán)重的器質(zhì)綜合癥，潑尼松有關(guān)的精神障礙最明顯是伴躁狂發(fā)作或抑郁綜合癥的情感障礙和伴幻覺(jué)與妄想癥，腦垂體后葉素、前列腺素E都可致藥源性精神障礙。中樞興奮藥咖啡因可引起焦慮，常規(guī)劑量苯丙胺可引起欣快和感覺(jué)過(guò)敏，常規(guī)劑量苯甲嗎啉可致過(guò)度興奮、大劑量成癮者發(fā)生妄想性精神病，氨茶堿和有關(guān)化合物引起頭暈、焦慮情緒、精神不安，失眠、抑郁。敏感者應(yīng)用麻黃堿可引起失眠及抑郁。吡喹酮、硝硫氰胺可誘發(fā)精神失常。（二）藥物引起的心血管系統(tǒng)疾病藥物幾乎可以引起每一種心血管功能失常，較常見(jiàn)的有各種類型的心律失常、新機(jī)收縮功能障礙、心肌缺血、高血壓、低血壓、外周血管痙攣性疾病，以及血栓栓塞性疾病等，嚴(yán)重的反應(yīng)（如心室纖顫、心肌梗死、高血壓危象等）可以危及人生命，對(duì)于原有心血管功能異常的病人更容易發(fā)生病變。致藥源性心衰的藥物：（1）抗心律失常藥。抗心律失常藥引起的心力衰竭發(fā)生率相對(duì)較低，多發(fā)生在原有心臟病的患者、既可表現(xiàn)為急性左心衰竭，亦可表現(xiàn)為充血性心力衰竭。如胺碘酮、丙吡胺、普羅帕酮（2）強(qiáng)心藥。洋地黃類中毒可致心衰。強(qiáng)心苷用藥不當(dāng)，易引起中毒。（3）降血壓藥。利血平大劑量注射時(shí)可發(fā)生低血壓及休克，誘發(fā)心力衰竭或使心衰加重。多次重復(fù)應(yīng)用降壓嗪可能引起水鈉潴留、水腫、充血性心力衰竭，過(guò)量可發(fā)生低血壓休克。胍乙啶有時(shí)可引起心動(dòng)過(guò)緩及心排出量減少，并誘發(fā)充血性心力衰竭長(zhǎng)期應(yīng)用哌唑嗪后突然撤藥，可顯現(xiàn)原有心衰而致病情惡化。長(zhǎng)期口服卡托普利時(shí)也不可驟然停藥，否則可因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶大量復(fù)活，外周血管收縮，血容量增加超過(guò)心臟代償能力而誘發(fā)心衰。（4）擬腎上腺素藥。 多巴胺（兒茶酚乙胺）等大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，可致心肌灶狀壞死、炎性滲出甚至心包臟層出血，從而導(dǎo)致急性左心衰竭，與茶堿合用更易。（5）抗精神失常藥物。長(zhǎng)期應(yīng)用氯丙嗪（冬眠靈）、鋰鹽治療的精神病人，偶爾出現(xiàn)右心衰竭，患者早期常出現(xiàn)各種可逆性心律失常；甲丙氨酯過(guò)量服用中毒亦可因鈉水潴留、血容量增加而誘發(fā)心衰。(6)三環(huán)類抗抑郁藥應(yīng)用治療劑量即可使原有心力衰竭加重。（7）抗腫瘤藥.部分抗腫瘤藥物可誘發(fā)心肌損害，嚴(yán)重時(shí)臨床多以心衰為主要表現(xiàn)。阿霉素（多柔比星）、柔紅霉素（紅比霉素）、環(huán)磷酰胺(環(huán)磷氮芥，CTX)等可致心衰。藥源性心律失常是指藥物非治療目的引起的心律失常，或?qū)е略械男穆墒С＜又?。藥源性心律失常的類型有：持續(xù)或非持續(xù)性室速、扭轉(zhuǎn)型室速、心室撲動(dòng)或顫動(dòng)、室性早博、室上性心律失常等。致藥源性心律失常藥物：（1）抗心律失常藥。（2）抗病原體藥?？共《舅幗饎偼榘愤^(guò)量可致扭轉(zhuǎn)型室速；紅霉素可引起長(zhǎng)Q-T間期綜合征和扭轉(zhuǎn)型室速；口服頭孢拉定易引起室性早博等。（3）抗抑郁藥吩噻嗪、三環(huán)類抗抑郁藥引起Q-T間期延長(zhǎng)和扭轉(zhuǎn)型室速報(bào)道多見(jiàn)；麥普替林過(guò)量易致室上性和室性心動(dòng)過(guò)速。（4）皮質(zhì)激素類。（5）鈣通道阻滯劑易致多種緩慢型或快速型心律失常。維拉帕米較易引起傳導(dǎo)阻滯；地爾硫卓導(dǎo)致竇性停博等。（6）其他藥物?？菇M胺藥特非那定、阿司米唑可引起心律失常；蛇腹抗酸酶等也可致心律失常。藥源性高血壓，表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)高血壓，或高血壓患者在治療過(guò)程中血壓進(jìn)一步升高或出現(xiàn)反跳甚至發(fā)生高血壓危象。引起藥源性高血壓藥物有交感神經(jīng)興奮藥、抗抑郁藥、腎上腺皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥和口服避孕藥等。藥源性低血壓，應(yīng)用藥物后引起血壓下降（低于12/8kPa），并伴有頭暈、乏力、嗜睡、精神不振、眩暈甚至出現(xiàn)暈厥等臨床癥狀，稱為藥源性低血壓。致藥源性低血壓的藥物：（1）血管擴(kuò)張藥（硝酸甘油、亞硝酸異戊酯、硝普鈉等。（2）中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥（溴丙胺太林、利血平、甲基多巴、可樂(lè)定等）。（3）抗精神病藥（氯丙嗪等）。（4）抗生素（青霉素、鏈霉素、磺胺、頭孢菌素等）。藥源性血栓栓塞疾病，血栓栓塞疾?。═ED）多由于藥物的化學(xué)刺激或?qū)C(jī)體凝血功能的影響。TED以靜脈栓塞最常見(jiàn)，死亡率為1%-2%。深部靜脈血栓（DVT ）常見(jiàn)下肢和骨盆靜脈；肺循環(huán)中靜脈血栓破裂沉積可致肺栓塞；動(dòng)脈血栓（下肢、腦）。引起藥源性血栓栓塞疾病的藥物：口服避孕藥復(fù)方制劑、肝素、靜脈注射四環(huán)素類、紅霉素、青霉素、兩性霉素、絲裂霉素等。（三）藥物引起的呼吸系統(tǒng)疾病肺不僅是一個(gè)進(jìn)行氣體交換的呼吸器官，而且也是一個(gè)代謝器官。由于全身的靜脈血都要流經(jīng)肺，所以肺容易受到許多藥物的影響，包括藥物的副作用，繼發(fā)作用、過(guò)敏反應(yīng)或毒性作用，從而引起呼吸系統(tǒng)疾病。藥源性呼吸系統(tǒng)疾病包括肺血管疾病、支氣管及下氣道疾病、肺實(shí)質(zhì)病變、胸膜間隙疾病、以及呼吸肌和呼吸中樞功能紊亂等。雌激素、曲吡那敏（去敏靈）、西米替丁可引起肺血栓，抗腫瘤藥和腎上腺皮質(zhì)激素類藥物可引起肺部繼發(fā)性炎癥。異煙肼、苯妥英鈉、肼屈嗪、普魯卡因胺、利血平、甲基多巴、氯丙嗪、保泰松、青霉素類、美沙酮等可引起紅斑狼瘡綜合征。可待因、美沙酮、鎮(zhèn)痛新、保泰松、阿斯匹林、苯丙胺、普萘洛爾、副醛、右旋糖酐、甲氨喋呤、氮芥、氫氯噻嗪等可引起肺水腫。巴比妥類、氯丙嗪、地西泮、硝西泮、嗎啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮等用量過(guò)大可引起呼吸抑制，氨基糖苷類抗生素可應(yīng)起呼吸麻痹，多粘菌素、桿菌肽也可引起呼吸抑制。青霉素、氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素、紅霉素、磺胺類、局麻藥、維生素K、抗血清、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、氨基比林、普萘洛爾等可引起支氣管哮喘。阿司匹林、呋喃妥因、呋喃唑酮、青霉素類、丙咪嗪、對(duì)氨基水楊酸鈉、氫氯噻嗪、氯磺丙脲、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、磺胺類等可引起嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。博萊霉素、白消安、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、瘤可寧、甲基芐肼、硫唑嘌呤、絲裂霉素、呋喃妥因、青霉素類可引起彌漫性間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。可引起同類疾病的藥物還有普魯卡因胺、磺胺類、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、苯妥英鈉、美沙酮、氯磺丙脲、肼屈嗪等。琥珀膽堿、左旋多巴、硫必利等引起神經(jīng)肌肉功能紊亂。（四）藥物引起的消化系統(tǒng)疾病藥源性消化系統(tǒng)疾病是常見(jiàn)的藥源性疾病，發(fā)病率占所有藥源性疾病的20%-40%。藥物引起的消化系統(tǒng)疾病累及器官包括食道、胃、腸道、肝臟、膽囊、胰腺、腹膜等，分為藥源性胃腸道疾病和藥源性肝膽疾病。藥物引起的胃腸道疾病有食道反應(yīng)、食道潰瘍和狹窄、 惡心嘔吐、胃排空異常、消化性潰瘍、小腸運(yùn)動(dòng)功能障礙、小腸潰瘍、出血和感染、吸收不良、假膜性腸炎、壞死性結(jié)腸炎、腹瀉、便秘、直腸炎、胰腺炎；藥源性肝膽疾病有急性劑量依賴性肝損害、急性非劑量依賴性藥肝、肝臟的急性脂肪浸潤(rùn)、Reye氏綜合征、膽汁郁積性肝炎、肝臟的肉芽腫浸潤(rùn)、活動(dòng)性慢性肝炎、肝纖維化、和脂肪肝、磷脂和酒精肝炎樣肝硬化、肝腫瘤等?？咕幬锶缍辔鳝h(huán)素、紅霉素、阿莫西林、利福平等常引起藥源性食管疾病多西環(huán)素的損害頻率最高。NSAIDs如阿斯匹林等也常引起藥源性食管疾病。氯化鉀、硫酸亞鐵、普萘洛爾、潑尼松等也可引起藥源性食管疾病。抗腫瘤藥的惡心、嘔吐發(fā)生率最高，大劑量順鉑幾乎達(dá)100%，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤60%-90%，但長(zhǎng)春新堿小于10%，一些抗生素、麻醉藥及洋地黃類藥也常致惡心、嘔吐。NSAID、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、抗生素和抗凝劑等藥物直接或間接損傷消化道粘膜，引起粘膜糜爛、潰瘍或血管破裂導(dǎo)致嘔血與便血。氟尿嘧啶、紫杉烷類、喜樹(shù)堿、羥基脲、甲氨蝶呤等引起化療相關(guān)性腹瀉?？咕幬锍Ｒ?jiàn)如林可霉素、氨芐西林、頭孢菌素等，可引起假膜性腸炎、急性出血性結(jié)腸炎。藥物對(duì)腸道內(nèi)環(huán)境的改變等可致藥源性便秘，常見(jiàn)藥物有止痛劑、麻醉劑、抗膽堿能藥、抗腫瘤藥、含陽(yáng)離子制劑(鉍劑、硫酸鋇、硫糖鋁)等。肝臟是藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和代謝的最重要的場(chǎng)所，因此成了各種藥物不良反應(yīng)的眾矢之的。解熱鎮(zhèn)痛藥(醋氨酚、布洛芬、吲哚美辛等)直接導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性和藥物代謝物的肝毒性致肝細(xì)胞壞死，青霉素類也可致肝細(xì)胞壞死。異煙肼、保泰松等引起急性肝炎型損害，甲氨蝶呤、丙硫氧嘧啶等多引起慢性肝炎型損害。門(mén)冬酰胺酶、乙醇、四環(huán)素等藥物引起脂肪肝。氯霉素、氯丙嗪、利福平及類固醇類藥物導(dǎo)致膽汁淤滯。胺碘酮引起肝磷脂蓄積癥?？诜茉兴幬镉绊懩獧C(jī)制造成肝靜脈血栓。苯妥英、青霉素、柳氮磺吡啶、普魯卡因酰胺等藥物過(guò)敏導(dǎo)致肉芽腫。長(zhǎng)期服用雄激素和雌激素可引起肝腺瘤，等等。目前為止，可造成肝臟不同程度損害的藥物多達(dá)900多種，幾乎遍及各類藥物，其中許多抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、降血脂藥及中藥等對(duì)肝臟的毒性較大。（五）藥物引起的泌尿系統(tǒng)疾病腎臟是體內(nèi)藥物代謝和排泄的重要器官，藥物引起的泌尿系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)形式為腎臟毒性反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)。導(dǎo)致的泌尿系統(tǒng)疾病有 腎功能障礙、急性腎功能障礙、腎小球腎炎與腎病綜合征、狼瘡性腎炎、結(jié)晶體腎病、腎結(jié)石與鈣化性腎病、腎乳頭壞死與慢性間質(zhì)性腎炎、血尿、尿失禁等。藥源性腎損害的病理類型包括（1）急性腎小管壞死，表現(xiàn)為近端腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死、基底膜斷裂及腎間質(zhì)水腫，重者病變可延及遠(yuǎn)端腎小管，甚至累及腎小球。（2）急性間質(zhì)性腎炎，病理改變包括炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)水腫和不同程度的腎小管上皮細(xì)胞損傷。（3）腎小球病變。（4）慢性間質(zhì)性腎炎，腎組織病變主要為間質(zhì)灶狀纖維化和淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)、，腎小管灶狀萎縮。致病藥物有抗生素及磺胺類：⑴氨基糖苷類：慶大霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、鏈霉素、卡那霉素、新霉素等；以新霉素、卡那霉素，慶大霉素毒性作用最強(qiáng)。⑵青霉素類：各種半合成青霉素均可誘發(fā)腎臟損害。⑶頭孢霉素類：以第一代頭孢霉素最明顯。⑷多黏菌素⑸四環(huán)素族：增加蛋白分解加重氮質(zhì)血癥。⑹兩性霉素B。⑺萬(wàn)古霉素以及磺胺類藥物注意。2、非甾體類抗炎藥物：⑴包括阿司匹林（乙酰水楊酸）、布洛芬、保泰松、萘普生（甲氧萘丙酸）、吲哚美辛（消炎痛）、吡羅昔康（炎痛喜康）、喜樂(lè)寶等。⑵X線造影劑：主要為含碘造影劑。⑶抗腫瘤藥物：包括順鉑、氨甲蝶呤、鏈氨霉素、亞硝基脲類（卡莫司汀氯乙環(huán)、己硝脲）。⑷利尿劑：包括滲透性利尿劑及呋塞米。⑸中草藥、：主要有馬兜鈴、木通、防己、厚樸、細(xì)辛、益母草等。⑹其他藥物：如青霉胺卡托普利避孕藥、環(huán)孢素、腎上腺素等。（六）藥物引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病藥物引起的泌尿系統(tǒng)疾病是指患者在治療內(nèi)分泌疾病或治療其他疾病時(shí)，因?yàn)橛盟幩鸬膬?nèi)分泌功能障礙。許多藥物對(duì)內(nèi)分泌腺體激素的合成與釋放產(chǎn)生干擾，影響其功能，產(chǎn)生藥源性內(nèi)分泌疾病。藥源性內(nèi)分泌疾病包括藥源性高血糖癥、低血糖癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（甲亢）、甲狀腺機(jī)能減退(甲減)、藥源性腎上腺皮質(zhì)功能不全、女性男性化、溢乳、性功能紊亂等。 導(dǎo)致藥源性高血糖癥藥物有腎上腺皮質(zhì)激素，主要為糖皮質(zhì)激素，包括氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等，均可引起糖耐量異常而致高血糖癥。利尿藥如噻嗪類、氯噻銅、呋塞米、利尿酸等，能降低胰島細(xì)胞的cAMP水平，從而抑制胰島素的分泌，并使組織對(duì)胰島素的敏感性降低，影響糖的利用，導(dǎo)致高血糖癥。甲狀腺素能增加葡萄糖的吸收，影響胰島素受體的敏感性而致血糖升高。沙丁胺醇常用來(lái)治療哮喘及心肌梗死引起的休克。有時(shí)該藥可引起糖尿病性酮癥酸中毒。多發(fā)于胰島素依賴性糖尿病患者。大多數(shù)β受體阻滯藥：可引起糖耐量異常，使糖尿病患者的血糖升高，引起顯性高血糖癥。氟喹諾酮類可影響體內(nèi)的血糖水平。導(dǎo)致藥源性低血糖癥藥物有胰島素類藥物，主要原因是應(yīng)用過(guò)量?；酋ｋ孱愃幇妆交嵌‰?、氯磺丙脲、甲磺吡脲、毗磺環(huán)已脲和格列本脲等。這些藥物由肝臟代謝，腎臟排泄。其中格列本脲完全以未代謝形式由腎臟排出體外。應(yīng)用此類藥物時(shí)，若患者伴有腎功能不全，藥物在體內(nèi)蓄積，促進(jìn)低血糖癥的發(fā)生?；酋ｋ孱愃幬锼碌脱前Y狀發(fā)生較慢，一般常在用藥后1周之內(nèi)的頭幾天。水楊酸類藥與磺酰脲類藥合用時(shí)，更易發(fā)生低血糖。雙胍類藥物很少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，但可加強(qiáng)胰島素的作用，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意。普奈洛爾可抑制胰高血糖素的釋放，并能延長(zhǎng)或加強(qiáng)胰島素的作用碘化鉀補(bǔ)碘后，在過(guò)多的TSH作用下，甲狀腺素合成過(guò)多而致甲亢。服用過(guò)多甲狀腺激素、長(zhǎng)期服用含碘藥物如胺碘酮(乙胺碘呋酮)的患者易誘發(fā)甲亢，鋰劑出現(xiàn)反彈性甲亢。碳酸鋰、對(duì)氨基水楊酸、硫脲類藥、磺胺類藥、保泰松、胺碘酮、干擾素-α這些藥物可致原發(fā)性獲得性藥源性甲減，過(guò)多的碘劑，亦可導(dǎo)致獲得性藥源性甲減多巴胺易導(dǎo)致垂體功能異常而致繼發(fā)性藥源性甲減。接受干擾素-α（IFN-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）或胺碘酮治療的患者可發(fā)生無(wú)痛性甲狀腺炎。糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物如烷化劑（白消安）和氟尿嘧啶等引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，利福平作為強(qiáng)酶誘導(dǎo)劑，它能促進(jìn)皮質(zhì)醇代謝，使皮質(zhì)醇的半衰期縮短。苯巴比妥和苯妥英鈉：可使血皮質(zhì)醇的半衰期縮短，長(zhǎng)期使用亦可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全。甲狀腺制劑用量過(guò)大，可增加機(jī)體代謝率，使機(jī)體對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素的需要量相應(yīng)增加，導(dǎo)致慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全?？赡芤鹦约に胤置谖蓙y的藥物有糖皮質(zhì)激素、酮康唑和達(dá)那唑等。（七）藥物引起的血液病 藥物誘發(fā)的血液病比較常見(jiàn)，其發(fā)生率約占全部藥源性疾病的10％。導(dǎo)致各種血液病的藥物各有不同，有的藥物可致多種血液病。某些藥源性血液病病情嚴(yán)重，死亡率高。藥源性血液病包括再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血、溶血性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、鐵粒幼細(xì)胞貧血、高鐵血紅蛋白貧血、白血病、粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥、紫癜、溶血性尿毒綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血、獲得性血小板功能障礙性疾病等?？芍略僬系乃幬铮让顾厥且鹪僬系淖畛Ｒ?jiàn)的藥物。國(guó)內(nèi)外資料表明，在藥物引起的再障中，由氯霉素引起者占52％一61％。解熱鎮(zhèn)痛藥如羥布宗、吲哚美辛等也是誘發(fā)再障的重要藥物，其他如安乃近、氨基比林、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚也可引起再障?？鼓[瘤藥如氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿霉素、羥基脲等。抗風(fēng)濕藥如金鹽、青霉胺；抗瘧藥如氯喹、甲氟喹、米帕林；抗癲癇藥如苯妥英鈉、撲米酮、三甲雙酮、乙琥胺；tO甲狀腺藥如甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑；磺胺類藥如磺胺、磺胺異嚼唑、復(fù)方磺胺甲嚼唑；抗糖尿病藥如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；安定藥如甲丙氨酯；氯丙嗪、異煙肼等都可引起再障。可致藥源性溶血性貧血的藥物較常見(jiàn)的有伯氨喹、阿司匹林、砜類、甲基多巴、左旋多巴、苯妥英、非那西丁、氯丙嗪、青霉素、羧芐西林、奎寧、奎尼丁、保泰松、胰島素、磺胺類藥等?？芍滤幵葱粤＜?xì)胞缺乏癥的藥物，安定藥、吩噻嗪類藥物是粒細(xì)胞缺乏癥最常見(jiàn)的原因，其中以氯丙嗪最多見(jiàn)。抗風(fēng)濕藥如保泰松、吲哚美辛也是常見(jiàn)的致病藥物。其他致病藥物還有甲巰咪唑、甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、磺胺類藥、氯霉素等。可致藥源性血小板減少的藥物致病藥物有阿司匹林、水楊酸、保泰松、吲哚美辛、呋塞米、氯霉素、苯妥英、利福平、肝素、異煙肼、奎尼丁、抗癌藥、磺胺類藥等。（八）藥物引起的變態(tài)反應(yīng)藥物的變態(tài)反應(yīng)是與藥物的藥理作用和劑量無(wú)關(guān)的一種免疫反應(yīng)。 Ⅰ型（速發(fā)型）變態(tài)反應(yīng)：藥物或其代謝產(chǎn)物與組織肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的IgE抗體結(jié)合后釋放的活性介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺和花生四烯酸衍生物等導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為鼻炎、蕁麻疹、血管性水腫、支氣管哮喘和過(guò)敏性休克。引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的藥物有青霉素、鏈霉素、局麻藥、含碘化合物等。其中青霉素引起的過(guò)敏性休克是藥物引起過(guò)敏性休克的首位。Ⅱ型（細(xì)胞毒型）變態(tài)反應(yīng)：藥物與體內(nèi)IgG、IgM或IgA抗體結(jié)合后，再與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)形成抗原—抗體復(fù)合物，在補(bǔ)體作用下細(xì)胞溶解。臨床表現(xiàn)為血小板減少癥、溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥等。引起血小板減少癥的藥物有保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性貧血的藥物有青霉素、頭孢菌素、利福平、奎尼丁等。Ⅲ型（免疫復(fù)合物型）變態(tài)反應(yīng)：藥物與體內(nèi)IgG抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體參與下?lián)p傷內(nèi)皮細(xì)胞的變態(tài)反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)腫大、蕁麻疹、皮疹、支氣管哮喘等。引起Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的藥物有青霉素、鏈霉素、磺胺類、抗甲狀腺藥等。Ⅳ型（遲發(fā)型）變態(tài)反應(yīng)：藥物與蛋白質(zhì)形成抗原免疫復(fù)合物致敏T淋巴細(xì)胞，再與相應(yīng)抗原結(jié)合后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為皮炎。引起Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的藥物有抗組胺藥膏、外用抗生素、抗霉菌藥等。藥熱：是全身性過(guò)敏反應(yīng)之一。其發(fā)生率約為3%—5%。引起藥熱的藥物有青霉素、抗組胺藥、巴比妥類、苯妥英鈉、阿司匹林、異煙肼、奎尼丁、磺胺類等。藥疹：各種藥源性皮疹也屬于全身過(guò)敏反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為各種皮疹、蕁麻疹、皮炎、血管神經(jīng)性水腫等，常伴有多種全身癥狀，如嗜酸性粒細(xì)胞增多、蛋白尿、哮喘、粒細(xì)胞減少等。引起中毒性紅斑的藥物：青霉素、鏈霉素、磺胺類、保泰松、利尿劑等；引起蕁麻疹的藥物：青霉素、阿司匹林、右旋糖酐、X線造影劑等；引起固定性皮疹的藥物：磺胺類、巴比妥、四環(huán)素、酚酞等；引起多發(fā)型紅斑的藥物：青霉素、磺胺類、巴比妥類、保泰松等；引起光敏性皮疹的藥物：四環(huán)素、吩噻嗪類、胺碘酮等；引起結(jié)節(jié)性紅斑的藥物：磺胺類、口服避孕藥；引起紫癜的藥物：奎尼丁、利尿劑、奎寧等； 引起剝脫性皮炎的藥物：保泰松、異煙肼、卡馬西平等。（九）藥物的致突變、致癌作用和生殖毒性致突變作用：引起生物體細(xì)胞遺傳信息發(fā)生突然改變，這種變化的遺傳信息或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞分裂繁殖過(guò)程中能夠傳遞給子代細(xì)胞，使其具有新的遺傳特性。藥物的致突變作用就是藥物對(duì)機(jī)體的遺傳物質(zhì)造成了損害。致癌作用：致癌物誘發(fā)腫瘤的作用。腫瘤有良性和惡性之分。惡性腫瘤又稱為癌。在致癌作用概念中的“癌”，包括良性腫瘤和惡性腫瘤。腫瘤診斷的可靠依據(jù)是病理組織學(xué)的檢查。生殖毒性：指外來(lái)物質(zhì)對(duì)雌性和雄性生殖系統(tǒng)，包括排卵、生精，從生殖細(xì)胞分化到整個(gè)細(xì)胞發(fā)育，也包括對(duì)胚胎細(xì)胞發(fā)育所致的損害，引起生化功能和結(jié)構(gòu)的變化，影響繁殖能力，甚至累及后代。有突變作用的藥物包括：（1）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制藥物：促性腺激素、絨毛膜促性腺激素。（2）抗腫瘤藥物：環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、順鉑等。（3）抗生素：阿霉素、柔紅霉素、鏈霉素、四環(huán)素等。（4）精神病治療藥物：氯丙嗪、奮乃靜等（5）抗驚厥藥物：苯妥英、乙琥胺、苯巴比妥等（6）免疫抑制劑：巰嘌呤、潑尼松龍、馬兜鈴等（7）口服避孕藥：炔諾孕酮、己烯雌酚、雌二醇等（8）社會(huì)違禁藥物：大麻、海洛因、麥角二乙胺等。致癌藥物包括：（1）抗腫瘤藥物：環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、阿霉素、阿糖胞苷等（2）激素類。（3）免疫抑制劑：環(huán)孢菌素等。（4）解熱鎮(zhèn)痛藥物：阿司匹林、保泰松、吲哚美辛等（5）其他：復(fù)方磺胺甲噁唑、氯丙嗪、四環(huán)素、呋喃西林等。致生殖毒性藥物包括（1）抗腫瘤藥物。（2）激素類。（3）免疫抑制劑。（5）抗癲癇藥物。（3）抗生素等?；衔锏闹掳?、致畸、致突變作用，他們?nèi)呒扔凶约罕旧淼奶攸c(diǎn)，三者之間又存在一些相互交錯(cuò)的關(guān)系?，F(xiàn)在一般認(rèn)為，凡是致癌劑幾乎都是致突變劑，大多數(shù)的致突變劑是致癌劑。有些化合物既有致突變性，又有致畸性；有些化合物既能致畸又能致癌、有些化合物同時(shí)具有致癌、致畸、致突變性，如烷化劑環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥等同時(shí)具備三種特性。五、藥源性疾病的診斷 藥源性疾病的診斷原則主要參考病史、用藥史（用藥時(shí)間與發(fā)展時(shí)間的關(guān)系）、臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)檢查及生化學(xué)檢查等。藥源性疾病的處理原則，一是停藥，二是對(duì)癥處理。對(duì)懷疑出現(xiàn)的病癥是由藥物所引起而又不能確定為何種藥物時(shí)，如果病情允許的話，首先是停止使用所有的藥物。這樣做不但可及時(shí)終止藥物繼續(xù)損害機(jī)體，而且有助于診斷。停藥后，臨床癥狀減輕或緩解?？商崾炯膊樗幵葱裕撕蟾鶕?jù)病情采取治療對(duì)策。由于藥源性疾病多有自限性特點(diǎn)，停藥后無(wú)需特殊處理，待藥物自體內(nèi)消除后就可以完全緩解，多無(wú)后遺癥，癥狀嚴(yán)重時(shí)須進(jìn)行對(duì)癥治療。如果致病藥物很明確，可選用特異性拮抗劑。若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告知病人防止日后再度使用，患者本人也應(yīng)牢記自己的藥物過(guò)敏史，以便在今后看病時(shí)主動(dòng)告知醫(yī)生。六、藥源性疾病的預(yù)防一是提高對(duì)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的危害性的認(rèn)識(shí)。充分認(rèn)識(shí)到藥物不僅能治療疾病，也會(huì)有不良反應(yīng)發(fā)生，甚至引起藥源性疾病。二是做到合理用藥。嚴(yán)格掌握用藥指征，慎重選擇藥物，藥物質(zhì)量及適當(dāng)?shù)挠盟幫緩?，并排除禁忌癥。需聯(lián)合用藥時(shí)，目的性要明確，注意藥物之間的相互作用。三是加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)。進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），仔細(xì)觀察臨床藥效和治療效果，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原理調(diào)整給藥方案，使藥物治療達(dá)到比較理想的程度。對(duì)治療指數(shù)窄、毒性強(qiáng)的藥物，如強(qiáng)心苷、氨茶堿、環(huán)孢素等藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。密切觀察病情，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別藥物不良反應(yīng)，并作出適當(dāng)?shù)奶幚?。四是加?qiáng)藥物安全監(jiān)督。新藥研制過(guò)程中要進(jìn)行全面的毒理學(xué)研究。對(duì)新藥進(jìn)行嚴(yán)格的臨床前藥物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。新藥上市后進(jìn)行安全性監(jiān)督，同時(shí)要加強(qiáng)醫(yī)院等用藥單位對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告，要用藥物管理政策和制度來(lái)保證藥物的社會(huì)安全性評(píng)價(jià)。