惡性腫瘤表觀遺傳調(diào)控機(jī)制

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1、惡性腫瘤表觀遺傳調(diào)控機(jī)制【摘要】隨著近年來(lái)分子生物學(xué)研究的不斷發(fā)展，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤的遺傳和表觀遺傳的因素綜合作用導(dǎo)致了惡性腫瘤的發(fā)生。在分子水平上對(duì)于惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有腫瘤都能找到表觀遺傳修飾，包括DNA甲基化，組蛋白修飾，基因印記，微小RNAo本文就表觀遺傳水平修飾對(duì)于惡性腫瘤的發(fā)生做一簡(jiǎn)要綜述。【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；表觀遺傳；甲基化；基因印記；微小RNA；組蛋白【中圖分類(lèi)號(hào)】R730.5【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-7484(2013)04-0017-02隨著近年來(lái)分子生物學(xué)研究的不斷發(fā)展，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤的

2、遺傳和表觀遺傳的因素綜合作用導(dǎo)致了惡性腫瘤的發(fā)生。在分子水平上對(duì)于惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有腫瘤都能找到表觀遺傳水平的異常。惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制的研究對(duì)于早期診斷、治療以及提高生存率有極其重大的意義。1.惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)性狀及特點(diǎn)腫瘤是一種多基因，經(jīng)歷多步驟突變所引起的細(xì)胞克隆性疾病，具有以下生物學(xué)特性：①分化不好，異型性大。②核分裂象多，可見(jiàn)病理性核分裂象。③生長(zhǎng)速度較快。④浸潤(rùn)性或外生性生長(zhǎng)。⑤常見(jiàn)出血、壞死、、潰瘍形成等繼發(fā)改變。⑥對(duì)機(jī)體的影響較大，破壞原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位的組織；壞死、出血，合并感染和惡病質(zhì)也常發(fā)。2.腫瘤的發(fā)生與表

3、觀遺傳傳統(tǒng)遺傳學(xué)認(rèn)為腫瘤是多基因參與的疾病，通常是2個(gè)/2個(gè)以上癌/抑癌基因參與按一定方式組合的多基因、經(jīng)歷多步驟突變所引起的細(xì)胞克隆性退化性疾病。主要基因：缺失、重排、斷裂、突變等?；蚋淖兊慕Y(jié)果就是原癌基因激活，抑癌基因失活，如結(jié)腸癌相關(guān)基因：APC,RAS,P53,DCC.腦膠質(zhì)瘤相關(guān)基因：P53,Interferons,MTS1,MTS2,EGFR,肺癌相關(guān)基因：RAS,c-myc,Rb,P53等。近期的研究表明，在相當(dāng)一部分腫瘤患者的癌細(xì)胞中，其主要的基因是完整的，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何的變異，突變和缺失等，這些事實(shí)就提示我們重新思考惡性

4、腫瘤的發(fā)生機(jī)制，是不是有什么比基因改變更為重要的因素導(dǎo)致了正常細(xì)胞的惡變。隨著后基因時(shí)代的到來(lái)和日益發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越深刻的認(rèn)識(shí)到，生物體除了具有編碼遺傳信息外，還存在大量隱藏在DNA序列之中或之外的遺傳信息，這些非編碼RNA、DNA甲基化和組蛋白共價(jià)修飾系統(tǒng)共同構(gòu)成的組蛋白密碼等，統(tǒng)稱為表觀遺傳學(xué)信息［1］。此種遺傳方式稱為表觀遺傳方式，而研究表觀遺傳方式的學(xué)科稱之為表觀遺傳學(xué)［2］。表觀遺傳有三個(gè)特點(diǎn)①可遺傳性；②可逆的基因表達(dá)調(diào)節(jié)；③沒(méi)有DNA序列的變化或者不能用DNA序列變化來(lái)解釋。表觀遺傳的研究的具體內(nèi)容主要包括：DNA甲基化、基因

5、印記、DNA甲基化與轉(zhuǎn)座子的穩(wěn)定性、組蛋白共價(jià)修飾、染色質(zhì)重塑、假基因、基因組中的非編碼RNA、微小RNA、反義RNA、內(nèi)含子、核糖開(kāi)關(guān)。2.1DNA甲基化對(duì)于不同腫瘤細(xì)胞的DNA分析表明，惡性腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)基因突變的概率要大大低于預(yù)期［3］而在轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)腸直腸癌中由啟動(dòng)子高甲基化引起的基因表達(dá)的抑制，發(fā)現(xiàn)高達(dá)5%的已知基因在腫瘤細(xì)胞中發(fā)生了異常的啟動(dòng)子高甲基化［4］。因此我們可以推測(cè)，與基因突變相比，DNA甲基化改變?cè)诩?xì)胞惡變過(guò)程中可能發(fā)揮了更大的作用。眾所周知，p53基因是一個(gè)重要的抑癌基因，對(duì)于畸變、損傷的細(xì)胞可引發(fā)其凋亡程序

6、，使細(xì)胞發(fā)生凋亡，50%的惡性腫瘤中存在p53基因的沉默失活［5］。p53基因編碼區(qū)的甲基化狀態(tài)很容易發(fā)生脫氨基作用而發(fā)生5mC-T的轉(zhuǎn)換。同時(shí)，INK4a/ARF基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化可以使pl4ARF表達(dá)下降，導(dǎo)致原來(lái)受P14ARF抑制的MDM2表達(dá)上升，從而結(jié)合P53并使其發(fā)生蛋白質(zhì)水平的講解，進(jìn)而幫助細(xì)胞逃避p53引起的細(xì)胞凋亡［6］。近年來(lái)研究結(jié)果表明，肝癌細(xì)胞中端粒酶陽(yáng)性率高達(dá)84%,明顯高于癌旁組織、肝硬變組織及慢性肝炎組織，而正常肝臟組織沒(méi)有端粒酶活性。端粒酶的重要成分人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)的活性與端粒酶活性高度相關(guān)

7、。次研究中的肝細(xì)胞系L02中hTERT啟動(dòng)子有甲基化修飾，其mRNA低水平表達(dá)，經(jīng)5'-aza-dC去甲基化處理，hTERTmRNA可被上調(diào)，端粒酶活性也隨之上升，其mRNA高表達(dá)亦不受5'-aza-dC影響［7］。由此我們可以認(rèn)為hTERTmRNA的低表達(dá)與啟動(dòng)子甲基化修飾相關(guān)，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的無(wú)限復(fù)制。鈣結(jié)合蛋白(S100A4)是S100A家族中的一個(gè)成員，在結(jié)腸，胃，胰腺，乳腺等惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞的侵襲，轉(zhuǎn)移以及不良的預(yù)后有關(guān)，它能調(diào)控產(chǎn)生降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶，有利于細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)侵襲擴(kuò)散，是單個(gè)的惡變細(xì)胞穿過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)

8、移到毛細(xì)血管和淋巴道。XieR等研究表明，在子宮內(nèi)膜中，S100A4過(guò)表達(dá)時(shí)由于啟動(dòng)子區(qū)低甲基化造成的［8］。位于線粒體的BCL-2相關(guān)蛋白BNIP3,也是一個(gè)凋亡因子，可誘使缺