表觀遺傳調(diào)控

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1、表觀遺傳學(xué)對基因表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制生物遺傳信息表達(dá)正確與否，既受控于DNA序列，又受制于表觀遺傳學(xué)信息。表觀遺傳學(xué)主要通過DNA修飾、蛋白質(zhì)修飾與非編碼RNA調(diào)控3個(gè)層面上調(diào)控基因表達(dá)。1DNA甲基化（DNAmethylation）甲基化是指生物分子在特定的酶系統(tǒng)催化下加上甲基（-CH3）的生物化學(xué)反應(yīng)，是普遍存在原核生物和真核生物中的DNA修飾作用。甲基化沒有改變基因序列，但對基因表達(dá)起調(diào)控作用。在哺乳動(dòng)物DNA分子中，甲基化一般發(fā)生在胞嘧啶（C）堿基上。在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferases,DN

2、MTs）催化下，甲基從S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethione）轉(zhuǎn)移至胞嘧啶5位上，形成5-甲基胞嘧啶（m5C）。在發(fā)生甲基化的胞嘧啶后通常緊跟著一個(gè)鳥嘌呤（G）堿基。因此，通常稱胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤或CpG的甲基化。在基因組中富含CpG位點(diǎn)的區(qū)域稱為CpG島（CpGislands），人基因組序列約有29,000CpG島，約60%的人基因與CpG島關(guān)聯(lián)。CpG島通常與基因表達(dá)的啟動(dòng)序列區(qū)域（promoterregions）相關(guān)，CpG是否甲基化在基因表達(dá)中起重要作用。一般說來，DNA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性，

3、去甲基化則可誘導(dǎo)基因的重新活化和表達(dá)。脊椎動(dòng)物基因的甲基化狀態(tài)有三種：（1）高度甲基化狀態(tài),如女性兩條X染色體中的一條處于失活狀態(tài)；（2）持續(xù)的低甲基化狀態(tài),如細(xì)胞存活所需的一直處于活性轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的管家基因；（3）去甲基化狀態(tài),如生物發(fā)育的某一階段或細(xì)胞分化的某種狀態(tài)下，原先處于甲基化狀態(tài)的基因，也可以被誘導(dǎo)去除甲基化，而出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄活性。健康人基因組中，CpG島中的CpG位點(diǎn)通常是處于非甲基化狀態(tài)，而在CpG島外的CpG位點(diǎn)則通常是甲基化的。這種甲基化的形式在細(xì)胞分裂的過程中能夠穩(wěn)定的保留。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，抑癌基因CpG島以外的C

4、pG序列非甲基化程度增加，而CpG島中的CpG則呈高度甲基化狀態(tài)，以致于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達(dá)的丟失。DNA甲基化不僅影響細(xì)胞基因的表達(dá)，而且這種影響還可隨細(xì)胞分裂而遺傳并持續(xù)下去。哺乳動(dòng)物一生中DNA甲基化水平經(jīng)歷2次顯著變化，第一次發(fā)生在受精卵最初幾次卵裂中，去甲基化酶清除了DNA分子上幾乎所有從親代遺傳來的甲基化標(biāo)志；第二次發(fā)生在胚胎植入子宮時(shí)，一種新的甲基化遍布整個(gè)基因組，甲基化酶使DNA重新建立一個(gè)新的甲基化模式。細(xì)胞內(nèi)新的甲基化模式一旦建成，即可通過甲基化以“甲基化維持”的形式將新的DNA甲基化傳遞給所

5、有子細(xì)胞DNA分子。2組蛋白修飾（histonemodification）組蛋白是一類小分子堿性蛋白質(zhì)，作為真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。組蛋白的共價(jià)修飾包括賴氨酸殘基乙?；?、絲氨酸殘基和蘇氨酸殘基的磷酸化、谷氨酸殘基的ADP-核糖基化、賴氨酸殘基的泛素化與類泛素化（sumolyation）、賴氨酸殘基和精氨酸殘基的甲基化等。賴氨酸殘基的-氨基可形成一甲基化、二甲基化或三甲基化物，精氨酸殘基可形成一甲基化或二甲基化物。這些修飾成為組蛋白印記（histoneimprints），現(xiàn)在也稱為“組蛋白密碼”（histonecode

6、）。組蛋白密碼可被一系列特定的蛋白質(zhì)所識別，并將其轉(zhuǎn)譯成一種特定的染色質(zhì)狀態(tài)，以實(shí)現(xiàn)對特定基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，擴(kuò)大了遺傳密碼的信息儲存量。3染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）真核生物染色質(zhì)是一切遺傳學(xué)過程的物質(zhì)基礎(chǔ)，染色質(zhì)構(gòu)型局部和整體的動(dòng)態(tài)改變，是基因功能調(diào)控的關(guān)鍵因素。染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位是核小體（nucleosome），每個(gè)核小體是由5種組蛋白和DNA鏈200bp組成，其核心顆粒是由H2A、H2B、H3和H4四種組蛋白各兩個(gè)分子的八聚體和繞1.8圈的147bp組成。當(dāng)DNA繞到兩圈時(shí)，約用165bp，并結(jié)

7、合上一個(gè)H1組蛋白分子。染色質(zhì)重塑是指染色質(zhì)位置和結(jié)構(gòu)的變化，主要涉及核小體的置換或重新排列，改變了核小體在基因啟動(dòng)序列區(qū)域的排列，增加了基因轉(zhuǎn)錄裝置和啟動(dòng)序列的可接近性。染色質(zhì)重塑與組蛋白N端尾巴修飾密切相關(guān)，尤其是對組蛋白H3和H4的修飾。通過修飾直接影響核小體的結(jié)構(gòu)，并為其他蛋白質(zhì)提供了與DNA作用的結(jié)合位點(diǎn)。染色質(zhì)重塑修飾方式主要包括兩種：一種是含有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和脫乙酰酶的化學(xué)修飾；另一種是依賴ATP水解釋放能量解開組蛋白與DNA的結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄得以進(jìn)行。通常，DNA甲基化與染色質(zhì)的壓縮狀態(tài)、DNA的不可接近性，以

8、及與基因沉默（genesilencing）狀態(tài)相關(guān)；而DNA去甲基化、組蛋白的乙?；腿旧|(zhì)去壓縮狀態(tài)，則與轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)、基因活化和行使功能有關(guān)。這意味著，不改變基因結(jié)構(gòu)，而改變基因轉(zhuǎn)錄的微環(huán)境條件就可以令其沉默，或使其激活。4非編碼微小RNA（MicroRNA，miRNA）的調(diào)節(jié)長期認(rèn)為R