四株南海肉芝軟珊瑚共附生真菌次級代謝產(chǎn)物及其化學(xué)生態(tài)作用與藥理活性

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1、中國海洋大學(xué)博士學(xué)位論文四株南海肉芝軟珊瑚共附生真菌次級代謝產(chǎn)物及其化學(xué)生態(tài)作用與藥理活性姓名：鄭彩娟申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：王長云201206yq銖南海肉芝軟珊瑚共附生真菌次級代謝產(chǎn)物及其化學(xué)生態(tài)作用。j藥理活性四株南海肉芝軟珊瑚共附生真菌次級代謝產(chǎn)物及其化學(xué)生態(tài)作用與藥理活性摘要珊瑚礁生態(tài)系統(tǒng)是熱帶海洋中最大的生態(tài)系統(tǒng)，種類繁多，數(shù)量龐大的海底生物充分利用珊瑚礁生態(tài)系統(tǒng)有限的生存資源，且高壓、高鹽、缺氧、避光等較特殊的海洋生態(tài)環(huán)境，也使得各種生物對食物、空間的競爭異常激烈。軟珊瑚等許多海洋低等無脊椎動物，固著生長

2、，體質(zhì)柔軟，缺乏有效的物理防御手段，卻能夠在殘酷的海洋環(huán)境中安然生存，正是依靠其化學(xué)防御機(jī)制。目前已經(jīng)從軟珊瑚-}l發(fā)現(xiàn)了一一批具有拒捕食、防附著、克生、抗微生物等化學(xué)防御作用的化合物，有些具有藥物開發(fā)潛力。值得關(guān)注的是，軟珊瑚中的化學(xué)防御物質(zhì)不僅具有重要的化學(xué)生態(tài)學(xué)意義，而且部分化合物在藥理學(xué)方面也表現(xiàn)了較好的活性。因此探討化學(xué)生態(tài)作用與藥理活性之間的關(guān)系，對海洋的新藥發(fā)現(xiàn)具有一定的啟迪作用。研究發(fā)現(xiàn)，海洋無脊椎動物中的共附生微生物可能參與了宿主的化學(xué)生態(tài)學(xué)活性化合物的生物合成如?？舅兀舐荻舅氐?。因此，通過比較共附生微生物；鉑薄

3、豐次級代謝產(chǎn)物之l’自j的關(guān)系，來探討共附生微生物在宿主化學(xué)防御中的作用，已成為海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)研究的興奮點。本研究對一種中國南海肉芝軟珊瑚勛陽印勿伽刀sp．(GX—WZ一20080011)中分離：獲得的15株共附生真菌，在化學(xué)防御活性模型指導(dǎo)下，選擇4株共附生真菌，鏈格孢屬真菌似，把r心口，．砌sp．)，曲霉屬真菌口印e曙f，，“sP冶彩門s和名印e曙f，，擾J’，P，．sfcD，or)和扁孔腔菌屬真菌(三印辦zosfD聊以sp．)，進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)。采用化學(xué)防御活性追蹤分離的方法，對真菌發(fā)酵產(chǎn)物綜合運(yùn)用硅膠柱層析、凝膠柱層析與半制備HP

4、LC等分離手段，利用理化性質(zhì)和NMR，MS，IR，UV，X—ray和CD等波譜學(xué)技術(shù)，并結(jié)合化學(xué)方法，從中分離鑒定了79個化合物(1—79)的結(jié)構(gòu)，其中18個為新化合物。涉及8種結(jié)構(gòu)類型，包括蒽醌類化合物(24個)，苯隘類化合物(5個)，含氮化合物(20個)，萜類化合物(5個)，內(nèi)酯類化合物(5個)，帑體(7個)，芳香族化合物(11個)和脂肪族化合物(2個)。對顯示多種生物活性的蒽醌類化合物10，12和葸醌二聚體類化合物21，22和24進(jìn)行了化學(xué)修飾，通過乙酰基、甲基、苯甲?；?、芐基及脂肪鏈取代獲得系列衍生物20pq株南海肉芝軟珊瑚共

5、附生真菌次級代謝產(chǎn)物及其化學(xué)生態(tài)作用與藥理活性個(10a弋，12a_g，20a_c，2l驢d，24a_b)。通過化學(xué)方法Mosher法確定了氫化葸醌類化合物的絕對構(gòu)型；通過X_ray單晶衍射確定了化合物8和9的相對構(gòu)型；發(fā)現(xiàn)了葸醌二聚體類化合物新的連接方式，確定了蒽醌二聚體化合物新的連接方式；同時初步探討了共附生真菌與宿主軟珊瑚代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及活性之l司的關(guān)系。運(yùn)用化學(xué)生態(tài)學(xué)活性模型(抗藤壺幼蟲附著、抑藻活性、斑馬魚胚胎毒性等)對化合物進(jìn)行了活性篩選，發(fā)現(xiàn)具有生態(tài)活性活性化合物12個，如苯醌類化合物25顯示較強(qiáng)的抗藤壺附著活性，EC50

6、為0．27“∥mL。并對活性化合物進(jìn)行了初步構(gòu)效關(guān)系的探討。在評價化學(xué)生態(tài)活性同時進(jìn)行藥理活性(細(xì)胞毒、抗菌、抗病毒等)評價，并初步探討化合物的構(gòu)效關(guān)系。在活性測試中，發(fā)現(xiàn)化合物10．12和39等化合物不僅顯示較好的化學(xué)生態(tài)學(xué)活性，而且還具有較強(qiáng)的藥理活性。其中，蒽醌類化合物lO對斑馬魚胚胎的48h尾部致畸EC50值達(dá)到2．40pg／mL，對斑馬魚72h致死IC50值達(dá)到2．91扯∥mL；對米氏凱倫藻K聊?足?跏p枷的生長抑制活性達(dá)到1．16pg／mL；同時，對5種腫瘤細(xì)胞肝癌細(xì)胞mepG2和Hep3B)，乳腺癌阿霉素耐藥細(xì)胞(MCF

7、，7／ADR)，前列腺癌細(xì)胞(PC一3)和結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-l16)均顯示較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，IC50值達(dá)到O．70—2．85“g／mL，其中對HCT．116的IC50值達(dá)到0．70斗g／mL，接近陽性對照藥表阿霉素0．48pg／mL。本研究在化學(xué)生態(tài)學(xué)作用的指導(dǎo)下，從一種肉芝軟珊瑚來源的4株共附生真菌中追蹤分離獲得多種結(jié)構(gòu)類型的活性天然產(chǎn)物，并對活性蒽醌類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得系列衍生物；用化學(xué)方法確定氫化葸醌類化合物絕對構(gòu)型；初步探時了共附塵微生物在宿主肉芝軟珊瑚化學(xué)防御中的作用，對海洋藥物先導(dǎo)化合物的篩選和發(fā)現(xiàn)具有啟示作用。關(guān)鍵詞：

8、軟珊瑚，共附生真菌，次級代謝產(chǎn)物，化學(xué)生態(tài)作用TheSecondaryMetabolitesChemicalEcologicalRoleandPharmacologicalActivityofFour．鐋咒印砂紉，lsp