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《腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞在胃癌進(jìn)展中的作用及相關(guān)機(jī)制研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞在胃癌進(jìn)展中的作用及相關(guān)機(jī)制研究姓名：束平申請學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：秦新裕2012-04-02中文摘要腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞在胃癌進(jìn)展中的作用及相關(guān)機(jī)制研究隨著人們對(duì)腫瘤的研究深入，腫瘤的微環(huán)境(micro—environment)在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的作用越來越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的微環(huán)境中，有多種免疫細(xì)胞募集，并參與了腫瘤免疫，包括巨噬細(xì)胞。存在于腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞，被稱為腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞(Tumor-associatedmacrophages，TAMs)。巨噬細(xì)胞具有可塑性，在不同的環(huán)境中，
2、可以分化為不同的亞群，如M1，M2，其在免疫功能上存在顯著差異【1—3]。M1通過經(jīng)典的激活途徑，即通過Toll—like受體(TLRs)與抗原結(jié)合后，產(chǎn)生IL．12。IL．12使幼稚的T細(xì)胞向I型輔助性T細(xì)胞(Thl)分化，并使T細(xì)胞及NK細(xì)胞產(chǎn)生釋放IFN—Y。IFN-y作為第二信號(hào)，可進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子及抗原遞呈的能力，同時(shí)分泌大量促炎因子，具有促進(jìn)免疫的作用。M2則通過非經(jīng)典途徑激活，具體機(jī)制現(xiàn)在仍不清楚。其激活的巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子具有炎癥抑制作用，主要為IL一10，TGF．B等[4，51。腫瘤對(duì)各種浸潤的炎性細(xì)胞
3、，具有誘導(dǎo)分化作用(re—education)，表現(xiàn)出特定的免疫細(xì)胞亞型。在對(duì)TAMs的研究發(fā)現(xiàn)，其大部分表現(xiàn)為M2亞型，具有與M2相似的分子標(biāo)記(molecularmarker)及細(xì)胞因子譜(cytokineprofile)[6】。常用的TAMs分子標(biāo)記如CDl6315，7，8】，CD20619一11]及CD204[12，13]等。TAMs對(duì)腫瘤的作用目前仍存在爭議。一部分研究發(fā)現(xiàn)，TAMs具有抗腫瘤作用(anti．tumor)，而多數(shù)研究則認(rèn)為，TAMs可促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移以及促進(jìn)腫瘤血管新生等，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展(pro—tumor)[14—16
4、】。胃癌是我國最為常見的腫瘤之一，但目前對(duì)于胃癌的微環(huán)境中的TAMs相關(guān)研究較少。本研究通過收集臨床手術(shù)病例及標(biāo)本，制作組織芯片，用免疫組化的方法，以CDl63作為TAMs標(biāo)記，觀察胃癌組織中TAMs的浸潤情況，研究其與腫瘤的病理分化、臨床分期以及預(yù)后的關(guān)系，以分析其對(duì)胃癌進(jìn)展的作用。上皮間質(zhì)化(Epithelial．mesenchymaltransition，EMT)是在組織胚胎發(fā)育中對(duì)形態(tài)形成起關(guān)鍵作用的過程。在EMT過程中，上皮細(xì)胞失去細(xì)胞問的緊密連接及細(xì)胞極性，形成具有間質(zhì)細(xì)胞特征的梭形細(xì)胞[171。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的EMT效應(yīng)是腫瘤進(jìn)展的
5、重要機(jī)制，并受到腫瘤微環(huán)境的調(diào)控[18，19】。腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT反應(yīng)后，細(xì)胞形態(tài)出現(xiàn)間質(zhì)化，并且遷移侵襲能力將明碌增強(qiáng)。TAMs是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，而TAMs對(duì)腫瘤的EMT效應(yīng)研究較少。因此我中文摘要們通過實(shí)驗(yàn)分析TAMs對(duì)胃癌的EMT效應(yīng)，以進(jìn)一步探討其對(duì)胃癌進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制。第一部分腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)胃癌根治術(shù)后患者生存的影響本部分研究主要是探討腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associatedmacrophages，TAMs)在胃癌組織中的浸潤情況以及其與胃癌患者的臨床及病理指標(biāo)之間的關(guān)系，分析其對(duì)行根治術(shù)后胃癌患者的預(yù)后影響。收集135
6、例于1999年2月_2005年12月期問在本院普外科胃癌組行D2根治術(shù)、達(dá)到R0切除的胃腺癌患者病例資料，并將手術(shù)切除標(biāo)本制作組織芯片。通過免疫組化染色，以CDl63標(biāo)記TAMs，通過電腦圖像分析系統(tǒng)及圖像分析軟件，計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)及細(xì)胞密度。統(tǒng)計(jì)分析其浸潤的細(xì)胞密度與患者的臨床指標(biāo)、胃癌的分化程度、以及病理分期的關(guān)系；并且進(jìn)一步分析其對(duì)胃癌術(shù)后患者生存的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中TAMs的細(xì)胞密度均明顯高于正常胃壁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0．001)；以胃癌組織中TAMs的細(xì)胞密度中位值(M=7．48)將胃癌患者分為高表達(dá)組(n=68)及低表達(dá)組
7、(n=67)，通過#檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)胃癌組織中TAMs表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，高表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低表達(dá)組高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P_O．025)。TAMs表達(dá)與胃癌的T分期具有一定相關(guān)趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而胃癌患者的年齡、性別、腫瘤的大小及部位、細(xì)胞分化程度與胃癌組織TAMs的細(xì)胞密度均無相關(guān)性。通過COX單因素分析發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的預(yù)后與胃癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及胃癌組織中TAMs的細(xì)胞密度相關(guān)(尸=O．032)。通過Kaplan-Meier生存分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中TAMs高表達(dá)組的總生存期(OS)短于TAMs低表達(dá)組(p=0．028)。TAMs高
8、表達(dá)組患者的一年、三年、五年的生存率分別是81％、69％、56％；而低表達(dá)組患者的一年、三年、
