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《tlr4信號通路基因snps與膿毒癥易感性的相關(guān)性研究》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文TLR4信號通路基因SNPs與膿毒癥易感性的相關(guān)性研究姓名：朱蘭芳申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：麻醉學(xué)指導(dǎo)教師：繆長虹2012-03-29復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文中文摘要TLR4信號通路基因SNPs與膿毒癥易感性的相關(guān)性研究中文摘要背景和目的：膿毒癥是臨床危重患者的主要死亡原因之一，復(fù)雜發(fā)病機(jī)制及高死亡率使其成為世界性重癥醫(yī)學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)歸具有明顯的遺傳背景，免疫反應(yīng)通路內(nèi)基因的突變，尤其是單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNPs)，可影響機(jī)體免疫系統(tǒng)對病原體的反應(yīng)程度。固有免疫受體Tol
2、l樣受體4(Toll—likereceptor4，TLR4)及其信號通路在膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，既往有研究顯示TLR4及其信號通路中重要分子基因SNPs與膿毒癥易感性相關(guān)，其中研究最多的是TLR4Asp299G1y／Thr399Ile(rs4986790／rs4986791)和CDl4C-159T(rs2569190)三個(gè)SNPs，但各項(xiàng)研究結(jié)果并不一致，多種因素導(dǎo)致這種差異性結(jié)果的產(chǎn)生，其中不同人種SNPs存在的差異以及多基因多位點(diǎn)的相互影響被認(rèn)為是主要的原因。本研究擬進(jìn)一步探討這些SNPs與膿毒癥易感性的相關(guān)性，同時(shí)繼續(xù)尋找該通路中可能會影響膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)
3、的其他SNPs，并分析這些SNPs在膿毒癥發(fā)生過程中的相互作用。方法：在MEDLINE，EMBASE和WebofScience數(shù)據(jù)庫內(nèi)，對以往關(guān)于TLR4Asp299Gly冪IThr399Ile多態(tài)性與膿毒癥易感性相關(guān)性的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索，通過對多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析來探討TLR4Asp299Gly*IThr39911e多態(tài)性與人類膿毒癥易感性的相關(guān)性，并計(jì)算比值比(oddsratios，ORs)和95％可信區(qū)間(confidenceintervals，Cls)。課題第二部分繼續(xù)利用生物信息學(xué)方法篩選TLR4及其信號通路中與TLR4相互作用的分化抗原簇14(clustero
4、fdifferentiation14，CDl4)、髓樣分化蛋白2(myeloiddifferentiation2，MD2)矛IToll／白介復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文中文摘要素一1受體相關(guān)蛋白(Toll／interleukin一1receptor—associatedprotein／MyD88一adaptor—like，TIRAP／Mal)基因的SNPs進(jìn)行研究，入選的SNPs包括以往有報(bào)道顯示與免疫炎癥性疾病相關(guān)的SNPs或基因的標(biāo)簽SNPs，運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解吸附電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(matrix—assistedlaserdesorption／ionizationtime—of—fl
5、ightmassspectrometry，MALDI—TOFMS)技術(shù)檢測SNPs基因型，通過病例對照研究的方法探討這些SNPs與中國漢族人膿毒癥易感性的相關(guān)性，并運(yùn)用多因素維度減少(MultifactorDimensionalityReduction，MDR)軟件進(jìn)行SNP-SNP相互作用的分析。最后，通過體外試驗(yàn)觀察相關(guān)SNP不同基因型個(gè)體全血白細(xì)胞對脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)刺激的反應(yīng)性的差異，以驗(yàn)證相關(guān)SNP的生物學(xué)功能。結(jié)果：17項(xiàng)包含2212例膿毒癥患者和3880例對照者的研究入選關(guān)于TLR4Asp299Gly多態(tài)性與膿毒癥易感性相關(guān)性的M
6、eta分析，其中10項(xiàng)包含71l例膿毒癥患者和1376例對照者的研究入選關(guān)于TLR4Thr399Ile多態(tài)性與膿毒癥易感性相關(guān)性的Meta分析，研究對象主要為高加索人。TLR4Asp299Gly多態(tài)性與膿毒癥易感性相關(guān)性的總Meta分析OR值為1．22(95％CI：0．90-1．65，P=O．21)，TLR4Thr399Ile多態(tài)性與膿毒癥易感性相關(guān)性的，總Meta分析OR值為1．16(95％CI：0．70—1．91。P=O．57)。對革蘭氏陰性菌和混合微生物感染所致膿毒癥進(jìn)行的亞組Meta分析和敏感性檢驗(yàn)也都顯示TLR4Asp299Gly和Thr399Ile多態(tài)性與高加索人的膿
7、毒癥易感性無顯著相關(guān)性。課題第二部分篩選出4個(gè)基因的7個(gè)SNPs進(jìn)行檢測，包括TLR4rsl0759932、TLR4rsl1536889、MD2rsl0808798、CDl4rs2569190和三個(gè)TIRAP／Mal基因標(biāo)簽SNPs(rs8177352、rs595209和irs8177375)，病例對照研究共納入336例膿毒癥患者和359例對照患者，分為手術(shù)后組(99／105)和非手術(shù)后組(237／254)分別進(jìn)行比較分析，兩組統(tǒng)計(jì)結(jié)果均顯示TIRAP／Malrs595209多態(tài)
