化學藥物口服釋的制劑藥學研究技術(shù)指導原則2007精選

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1、附件二【H】GHP10-1指導原則編號：化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術(shù)指導原則二〇〇七年十月39化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術(shù)指導原則一、概述緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑。緩釋制劑中的藥物按適當?shù)乃俣染徛尫牛帩舛取胺骞取辈▌虞^小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能較長時間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。與普通制劑比較，緩釋制劑可延長治療作用持續(xù)時間，降低毒副作用，減少用藥次數(shù)，改善用藥的依從性。本指導原則主要針對化學藥物口服緩釋制劑，對其藥學研究工作的基本思路、基本原則、一般方法等進行闡述，為藥品注冊申請人的

2、相關(guān)研發(fā)工作提供參考。本指導原則基本內(nèi)容共分六個部分。第一部分為概述，第二部分對口服緩釋制劑研究的基本思路進行了討論，第三、四部分簡要介紹了口服緩釋制劑的常用制備技術(shù)及釋放度研究的基本原則，第五、六、七部分則分別對口服緩釋制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定、以及穩(wěn)定性研究工作進行了討論。由于制劑藥學研究的一般性要求已有相關(guān)指導原則發(fā)布，故本指導原則重點討論口服緩釋制劑在藥學研究工作方面的特殊性問題及與普通口服固體制劑不同之處，對一般性問題不再做詳細闡述。二、口服緩釋制劑研究的基本思路如前所述，口服緩釋制劑的特點是通過延緩制劑中藥物的釋放，達到降

3、低血藥濃度“峰谷”39波動，延長作用時間，減少服藥次數(shù)的目的。雖然口服緩釋制劑有其顯著的優(yōu)點，但并不是所有的口服藥物都適合制成緩釋制劑。從治療學方面，毒性大、治療窗很窄的藥物，以及血藥濃度與藥效沒有相關(guān)性的藥物不宜制成緩釋制劑。某些濃度依賴型抗生素，原則上不適宜制成緩釋制劑。從藥物理化性質(zhì)和生物藥劑學性質(zhì)方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應(yīng)特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制劑后對釋放、吸收、蓄積效應(yīng)等的改變或影響，應(yīng)在立題前充分調(diào)研有關(guān)的文獻資料或進行必要的前期實驗研究以掌握相關(guān)的信息

4、。例如，一些溶解度很差的藥物可采用固體分散等適當方式改善其溶解度后制成緩釋制劑。在體內(nèi)特定部位（如小腸上端）吸收的藥物制成緩釋制劑，宜采用適當方式延長制劑在該部位的滯留及釋放藥物的時間，以保證藥物吸收完全。因此，口服緩釋制劑的研發(fā)立題應(yīng)根據(jù)臨床治療的需要、藥物的理化性質(zhì)及生物藥劑學性質(zhì)等綜合考慮確定。確定立題后，應(yīng)結(jié)合處方前工作基礎(chǔ)，初步確定擬采用的制劑技術(shù)，并建立初步的釋放度檢查方法，進行制劑處方工藝的篩選研究。緩釋制劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕，以及溶蝕與擴散、溶出相結(jié)合等，也可利用滲透壓或離子交換機制。應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點、輔料的可獲

5、得性、放大生產(chǎn)的可行性等方面綜合考慮選擇適當?shù)目刂扑幬镝尫欧椒ā?9體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標。在其他基本技術(shù)指標（如緩釋片的外觀、硬度，顆粒的可壓性、流動性等）符合要求的前提下，通常主要以達到預期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標。需要注意的是，制劑的體外釋放行為與采用的釋放度測定條件（方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）有密切關(guān)系，在不同的釋放度測定條件下可能呈現(xiàn)不同的體外釋放行為。因此，緩釋制劑的處方工藝篩選、釋放度測定方法研究及釋放度目標確定之間是相互依托的關(guān)系，研究工作初期建立的釋放度測定方法需要結(jié)合處方工藝研究中得到的信息進行

6、修訂完善。口服緩釋制劑臨床前的動物藥動學研究一般僅作為判斷其在體內(nèi)具有緩釋特征的參考，考察緩釋制劑是否存在突釋現(xiàn)象，以保證進行臨床試驗的安全性。口服緩釋制劑的設(shè)計目標是延緩制劑在體內(nèi)釋放藥物的速度，以保持血藥濃度平穩(wěn)。因此，在完成臨床前研究工作，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標準和進行初步穩(wěn)定性考察后，須通過臨床試驗證實制劑的緩釋特征是否符合設(shè)計要求。若體內(nèi)試驗結(jié)果未達到設(shè)計目標，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗結(jié)果提供的信息對制劑的處方工藝等進行修改完善，重新進行體內(nèi)試驗。在臨床研究階段如選擇兩種或三種不同釋藥速度的處方同時進行體內(nèi)試驗，比較其體內(nèi)血藥濃度－時

7、間曲線，有利于選出具有適宜體內(nèi)釋放速度的處方，同時也有利于進行體內(nèi)外相關(guān)性的研究。三、制備口服緩釋制劑的常用技術(shù)可以用多種制劑技術(shù)制備口服緩釋制劑，目前常用的有膜包衣技術(shù)、骨架技術(shù)和滲透泵技術(shù)。（一）膜包衣技術(shù)膜包衣技術(shù)是常用的緩釋制劑制備技術(shù)之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。膜包衣技術(shù)通過包衣膜控制藥物擴散到胃腸液的速度，控制和調(diào)節(jié)制劑中藥物的釋放速度。藥物性質(zhì)、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定制劑緩釋效果的主要因素。39緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料，目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等。除包衣材

8、料外，包衣液處方中一般還包括溶劑（分散介質(zhì)）、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩(wěn)定劑等其他輔料，應(yīng)根據(jù)包衣材