張慧芹開(kāi)題報(bào)告

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1、廣西醫(yī)科大學(xué)科學(xué)型研究生學(xué)位論文選題報(bào)告及論文工作計(jì)劃課題名稱海帶多糖對(duì)內(nèi)皮損傷家兔TF、TFPI分泌和表達(dá)的影響攻讀學(xué)位及類型醫(yī)學(xué)碩士學(xué)號(hào)200620003研究生姓名張慧芹學(xué)科專業(yè)生理年級(jí)2006級(jí)1班所在學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院導(dǎo)師姓名謝露開(kāi)題時(shí)間2007年4月18日頁(yè)腳一、摘要頁(yè)腳課題研究目的、理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值1.研究?jī)?nèi)皮損傷家兔血栓與TF、TFPI水平的關(guān)系2.研究海帶多糖L01對(duì)內(nèi)皮損傷家兔TF、TFPI水平的影響,3.從保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的角度,探索海帶多糖L01的抗血栓作用機(jī)制.為海洋藥物的開(kāi)發(fā)利用和抗血栓藥物的進(jìn)

2、一步研究提供理論依據(jù).世界上心腦血管疾病的死亡率一直居于第二位,其中血栓性疾病是發(fā)病率,致殘率和死亡率最高的.血栓形成的病理基礎(chǔ)是內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能紊亂.成人血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積可達(dá)3000㎡，其重量約720g。內(nèi)皮細(xì)胞在維持凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)平衡中具有重要作用。其抗凝功能主要體現(xiàn)在：(1)內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)與凝血酶結(jié)合形成的復(fù)合物活化血循環(huán)中的蛋白C(PC)，生成的活化PC(APC)通過(guò)降解凝血因子Va和Ⅷa發(fā)揮其抗凝作用；(2)合成和釋放蛋白s，輔助PC的活化；(3)內(nèi)皮細(xì)胞血管腔表面

3、類肝素樣分子協(xié)同抗凝血酶(AT)的抗凝作用；(4)合成和釋放組織因子途徑抑制、(TFPI)。TFPI是TF唯一的天然抑制蛋白；(5)通過(guò)合成和釋放前列腺素(PGI2和PGE2)和NO，阻止血小板聚集及活化纖溶酶原。其促纖溶功能主要體現(xiàn)在：(1)合成和釋放尿激酶(u-PA)和組織型纖溶酶原活化物(t-PA)；(2)表達(dá)纖溶酶原及尿激酶受體(u-PAR)；(3)合成和釋放纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)和凝血酶活化的纖溶抑制物(TAFI)，調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)。頁(yè)腳其促凝功能主要體現(xiàn)在：(1)合成的vwF是主要的血小板粘附

4、蛋白；(2)細(xì)胞膜表面適于凝血因子復(fù)合物的匯集；(3)合成和釋放的TF是凝血途徑的主要啟動(dòng)因子。正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞以抗凝血功能占主導(dǎo)地位，籍此維持血液的流通。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損或功能障礙時(shí)其促凝與抗凝功能之間的平衡發(fā)生紊亂表現(xiàn)為抗凝功能減弱或消失,促凝功能充分表達(dá),最終導(dǎo)致血栓的形成.常用的抗栓溶栓藥物如抗血小板藥阿司匹林、抗凝藥肝素、溶栓藥物鏈激酶和尿激酶等用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療，可降低發(fā)生率和死亡的危險(xiǎn)，但由于這些藥物不良反應(yīng)突出（如出血、消化道癥狀、血小板減少、過(guò)敏等）和藥物抵抗性問(wèn)題而不能取得滿意的療效。

5、盡管多種新型的藥物已有開(kāi)發(fā)，在特異性、半衰期、溶栓效率等方面進(jìn)行改進(jìn)和提高，但目前大多處于實(shí)驗(yàn)階段。因此，尋找和研制效果好、副作用小、天然的抗栓、溶栓治療藥物，對(duì)于更有效地治療嚴(yán)重危害人類健康的心血管疾病具有十分重要的意義。本課題從探討內(nèi)皮損傷家兔血栓與TF、TFPI水平的關(guān)系以及L01對(duì)內(nèi)皮損傷家兔TF、TFPI水平的影響,從保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的角度,探索海帶多糖L01的抗血栓作用機(jī)制.為海洋藥物的開(kāi)發(fā)利用奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。頁(yè)腳二、文獻(xiàn)綜述國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀、發(fā)展動(dòng)態(tài)；所閱文獻(xiàn)的查閱范圍及手段近年來(lái)，隨著科技的發(fā)展和醫(yī)藥界的需求

6、，多糖的研究越來(lái)越深入，海帶多糖的研究也倍受關(guān)注。藥理和臨床研究表明，海帶大部分生物活性與其主要成分多糖密切相關(guān)。課題組通過(guò)自主研究，從廣西海帶中分離純化得到一個(gè)新的多糖組分L01，前期的研究已證實(shí)L01能夠抑制血栓形成，減輕大劑量腎上腺素致大鼠內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷動(dòng)物血小板的粘附聚集，降低血漿vWF、TXB2、GMP-140水平和提高6-Keto-PGF1a水平。血漿組織因子(tissuefactor-TF)即凝血因子Ⅲ，是凝血過(guò)程中重要的啟動(dòng)因子，也是唯一不存在于正常人血漿中的凝血因子。在正常生理

7、情況下，直接與循環(huán)血液接觸的血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)TF，只有血管損傷時(shí)，TF才暴露出來(lái)。它既是凝血因子Ⅶ(FVII)的細(xì)胞表面受體，又是FVII或激活的FVII(FVIIa)的輔助因子。它和FVIIa形成復(fù)合物，進(jìn)而激活凝血因子X(jué)(FX)或凝血因子Ⅸ(FIX)，同時(shí)啟動(dòng)內(nèi)外兩條凝血途徑，在生理性止血中起到重要作用。TF的活性受其生理抑制劑TFPI的調(diào)控。組織因子途徑抑制物(tissuefactorpath—wayinhibitor，TFPI)由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和血漿中。TFPI是含有3個(gè)功能區(qū)

8、的糖蛋白，分子中的第二個(gè)功能區(qū)(K2)能與FXa結(jié)合，抑制FXa活性，抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?。另外，TFPI—FXa頁(yè)腳復(fù)合物通過(guò)第一個(gè)功能區(qū)(K1)與TF—FVIa結(jié)合形成四聚體，使TF、FVIIa滅活，不能催化FX的活化，減少FXa的形成，進(jìn)一步抑制了凝血酶的生成。其第三個(gè)功能區(qū)具有肝素結(jié)合部位(Gly212～Phe243)，在肝素作用下