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1、重慶醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文探討GPER1在乳腺癌三苯氧胺耐藥中的作用與機(jī)制姓名：莫志強(qiáng)申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：楊光倫201205重慶醫(yī)科大學(xué)硬士研究生學(xué)位論文探討GPERl在乳腺癌三苯氧胺耐藥中的作用與機(jī)制摘要目的誘導(dǎo)人乳腺癌MCF一7細(xì)胞三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)耐藥亞型，并構(gòu)建其動(dòng)物模型，從GPERl探討乳腺癌TAM內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制。方法采用高濃度TAM代謝產(chǎn)物4一羥基他莫昔芬(4_hydroxytamoxifen，4一OHT)短時(shí)間沖擊法‘¨，誘導(dǎo)入乳腺癌MCF一7／TAM耐藥細(xì)胞亞型，并通過(guò)細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀
2、察、生長(zhǎng)曲線繪制、藥物毒性試驗(yàn)、細(xì)胞周期比較、Western-blot評(píng)價(jià)其耐藥性。誘導(dǎo)出穩(wěn)定的MCF一7／TAM耐藥亞型后，使用藥敏感性試驗(yàn)、Western-blot、RT—PCR和細(xì)胞凋亡檢測(cè)試驗(yàn)研究GPERl在乳腺癌繼發(fā)TAM耐藥過(guò)程中的作用；同時(shí)構(gòu)建TAM耐藥動(dòng)物模型，通過(guò)觀察腫瘤體積變化探討GPERl在乳腺癌繼發(fā)TAM耐藥后的作用。結(jié)果高濃度短時(shí)間沖擊法n。成功誘導(dǎo)出人乳腺癌McF一7／TAM耐藥細(xì)胞亞型。與MCF．7細(xì)胞相比，E2、G1和4—0HT的促M(fèi)CF一7／TAM耐藥細(xì)胞生長(zhǎng)增殖效應(yīng)更顯著；耐藥細(xì)胞內(nèi)不僅Erkl／2信號(hào)通
3、路異?；罨?，并且靶向阻滯GPERl后Erkl／2活性顯著減弱：盡管GPERI總表達(dá)量沒(méi)有變化，但是其在耐藥細(xì)胞膜上表達(dá)上調(diào)；拮抗GPERl不僅能夠促進(jìn)耐藥細(xì)胞的凋亡，而且能夠恢復(fù)耐藥腫瘤對(duì)TAM的敏感性。3重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文結(jié)論GPERl在乳腺癌TAM耐藥中發(fā)揮重要作用。關(guān)鍵詞乳腺癌，三苯氧胺，耐藥4ADISCUSSIoNoNTHERoLEoFGPERlINTHEMECHANISMSoFTAMoXIFENRESISTANCEINBREASTCANCERABSTRACTobjectiveTbelucidatemer01eofGPE
4、RliIlmemechaIlismsofresistancetot鋤。虹f醯(TAM)eIldo謝nemerapyinbreastcallcer'廿lehumanbreaStcancerMCF-7t鋤oxi矗m-resistallcecellsandxenograRswereestablished．MethodsMCF-7TAM-resist鋤tcelllinewasderiVedbyclonalselectioniIl11ighconcerl仃ationof4-hydroxyt鋤oxifen(4-0HT)forashortp嘶od【I】．
5、DmgtoleranceofMCF．7TAM．resistantCellswerechauraCt甜zedbyinVestigadngcellsmo印hology'cellulargrowthcurve，d11lgtoxicitytests，cellcycle鋤dW
6、estemblot．ARerinducedastableMCF-7TAM—resistalltsubline，dmgresponsetests，West鋤blot，R小PCRandFCMwereusedtOdetectedtlleroleofGPERlindeVelopment
7、ofTAMresistanceiIlbreastc肌Cer．Meanwllilexeno伊aRsmodelwasestablished，meroleofGPERliIlresistaIltxeno伊aRswasinVestigatedbymeasunngtumorVolume．ResuItsMCF一71'AM—resistantsubline，whichwasd甜Vedbyclonalselectioninhighconcen仃ationofOHTf．0rashortperiod【11，showedsignificantresist鋤cet
8、oTAM．ComparedtoMCF-7parentalcells，E2、G15and4-OHTinducedastrongerceUproli矗玎ationofMCF一7／TAM-Rcells；tlleac缸V時(shí)ofErk1／2wasenhancedwhiChcouldbereducedbyiIlllibitingGPERlinMCF一7／TAM-Rcells；theexpressionofGPERlinceUsurf．a(chǎn)Cewasincreased，whereasitstotalexpressionwasnotchanged；block
9、adeofGPERlwasnotonlyincreasedtlleapoptosisofd11lgresistantcells，butalsorestoredtherespons
