三苯氧胺與乳腺癌研究進(jìn)展

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1、三苯氧胺與乳腺癌研究進(jìn)展發(fā)表者：薛興陽(訪問人次：1006)三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)丁*1966年在英國(guó)由HarperWalpole首先人工合成，并丁?1971年首次應(yīng)川于絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌冇效，它作力三苯乙烯類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selectiveestrogenreceptermodulator,SERM)，是H前常用的雌激索受體拮抗劑(Antiestrogen,AE)<>2000年以后三苯氧胺己成為激尜受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療的金t小?準(zhǔn)，隨衣第三代芳呑化酶抑制劑的廣泛應(yīng)用，特別是近兩年來-?些新的臨床試驗(yàn)研宄結(jié)果(象ATAC等研宄報(bào)告)，使三苯氣胺作為所有激素受體

2、陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療標(biāo)準(zhǔn)藥物的地位正在被逐漸動(dòng)搖［1］。但足，三苯氧胺冇30余年來的臨床實(shí)踐、豐富的meta分析資料和多途徑的抗腫瘤作用等因素，使得它和雌激素受體一起仍然是研究熱點(diǎn)之一。1.乳腺癌臨床治療屮的地位仍然存在已證實(shí)三苯氣胺對(duì)乳腺癌有多方而的作用：①乳腺癌父發(fā)轉(zhuǎn)移，對(duì)ER(+)患者可有50%?60%療效，ER(-)者可有5°%?10%的療效；②乳腺癌術(shù)后輔助治療，特別是ER(+)的絕經(jīng)后患者，療效優(yōu)于化療；③乳腺癌術(shù)后，服用TAM可降低對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)蟲率；④對(duì)乳腺癌髙風(fēng)險(xiǎn)婦女，服用TAM可以預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。TAM冇副作用少、服藥方便等優(yōu)點(diǎn)，且臨床研究己經(jīng)證實(shí)三苯氧胺連

3、續(xù)服用5年對(duì)女性子宮內(nèi)膜癌發(fā)生沒宥增加。1998年EBCTCG報(bào)告，乳腺癌忠齊術(shù)后U服三苯氣胺5年，可使雌激尜受體陽性乳腺癌5年尨發(fā)率和死亡率分別相對(duì)減少47°%和26%；輔助化療后序貫應(yīng)用5年三苯氧胺可進(jìn)一步降低死亡率和復(fù)發(fā)率；使對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率下降47%［2］?而且，口服三苯氣胺5年的乳腺癌患者，在停川/S仍可敁示出復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)的降低。但是，Mouridsen在P025川期臨床試驗(yàn)［3］屮已證實(shí)(JClinOncol,2001,10：2596)，在絕經(jīng)后雌激索受體陽性或不明的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療屮，韨隆的療效明顯高于三苯氧胺，屮位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)41周vs26周,P=0

4、.0001，臨床有效率(CR+PR)30%vs20%,P=0.0006,臨床獲益率(CR+PR+SD)49%vs38%,P=0.001。還有來自北美0030研宄和歐洲0027研宄證實(shí)阿那曲唑川于進(jìn)展期乳腺癌的一線治療也優(yōu)T三苯氧胺［4］。在乳腺癌術(shù)后輔助治療中三苯氧胺同樣受到挑戰(zhàn)，Buzdar［5］(2004年)報(bào)告ATAC試驗(yàn)比較了阿那曲唑與TAM各應(yīng)用5年對(duì)絕經(jīng)后、受體PH性、早期乳腺癌輔助治療的療效，2003年報(bào)告的4年無瘤生存率顯著高于三苯氣胺，且阿那曲咪組副作用發(fā)生機(jī)會(huì)顯著低于三苯氧胺組，而且還降低對(duì)側(cè)乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，但阿那曲唑總生存的評(píng)價(jià)尚無結(jié)果，而且尚只是47個(gè)月的

5、隨訪資料，因此三苯氣胺仍是標(biāo)準(zhǔn)治療。在新輔助內(nèi)分泌治療方而芳番化酶抑制劑被重視，±1主張和信兮傳導(dǎo)抑制劑(signaltransductioninhibitors,STIs)等聯(lián)合，/F；?者能克服內(nèi)分泌治療耐藥［6］。1.乳腺癌預(yù)防作用逐步明朗臨床前分子流行病學(xué)研究證實(shí)雌激素在乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用，女性在20歲前足月妊娠者發(fā)生乳腺癌危險(xiǎn)性只冇無足月妊娠者的一半，fl.在所冇的人種巾都觀察到這一現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)研宄證實(shí)大鼠和小鼠妊娠還對(duì)化學(xué)誘發(fā)乳腺癌冇保護(hù)作用，Rajkumar(2004年)［7］用7周齡的未交配Lewis大鼠給予甲基亞硝脲2周后皮下植入雌/孕激索復(fù)合物(各30mg)硅

6、膠囊7-21天，結(jié)果證明短期的雌孕激索暴露能顯著降低乳腺癌的發(fā)生：三苯氧胺加孕酮3周也有短皙的保護(hù)作用。提示了通過激桌凋節(jié)可以降低乳腺癌的發(fā)生。雌激素在乳腺癌發(fā)中與發(fā)展過程中的密切關(guān)系由來已久，上個(gè)世紀(jì)90年代初人們把雌激素定位為乳腺癌發(fā)生過程屮不可缺少，但并非唯一的致癌因子，但2003年美國(guó)公布新的17種致癌物時(shí)首次將雌激索列入其屮［8］。雌激索受體拮抗劑三苯氣胺應(yīng)用于乳腺良性增生的短期治療被普遍接受，并能明顯延緩乳腺增生的發(fā)展。乳腺癌化學(xué)預(yù)防較為成功的報(bào)告是EBCTCG［9］發(fā)現(xiàn)平期乳腺癌術(shù)后5年三苯氣胺輔助治療使對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率下降47%,后來的5個(gè)三苯氣胺預(yù)防試驗(yàn)也提示下降48%

7、［10］,但對(duì)ER陰性乳腺癌患者無效。因此主張對(duì)乳腺癌髙危婦女應(yīng)川三苯氧胺作力化學(xué)預(yù)防冇丫實(shí)踐依據(jù)，但三苯氧胺對(duì)高危人群預(yù)防價(jià)值還冇待評(píng)價(jià)，正如NSABPP-1研究提示川?使健康高危婦女的乳腺癌發(fā)生率降低49%,但比較嚴(yán)熏的副作用是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)增加和長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致大鼠肝腫瘤，后齊發(fā)生機(jī)制是生殖毐性，但子宮內(nèi)膜癌的機(jī)制還不清楚，因此，關(guān)于三苯氧胺用于乳腺癌化學(xué)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)-效益(risk-benefiteffects)是討