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1、三苯氧胺與乳腺癌研究進展發(fā)表者：薛興陽(訪問人次：1006)三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)丁*1966年在英國由HarperWalpole首先人工合成，并丁?1971年首次應川于絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌冇效，它作力三苯乙烯類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selectiveestrogenreceptermodulator,SERM)，是H前常用的雌激索受體拮抗劑(Antiestrogen,AE)<>2000年以后三苯氧胺己成為激尜受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療的金t小?準，隨衣第三代芳呑化酶抑制劑的廣泛應用，特別是近兩年來-?些新的臨床試驗研宄結(jié)果(象ATAC等研宄報告)，使三苯氣胺作為所有激素受體
2、陽性乳腺癌患者術后輔助內(nèi)分泌治療標準藥物的地位正在被逐漸動搖［1］。但足，三苯氧胺冇30余年來的臨床實踐、豐富的meta分析資料和多途徑的抗腫瘤作用等因素，使得它和雌激素受體一起仍然是研究熱點之一。1.乳腺癌臨床治療屮的地位仍然存在已證實三苯氣胺對乳腺癌有多方而的作用：①乳腺癌父發(fā)轉(zhuǎn)移，對ER(+)患者可有50%?60%療效，ER(-)者可有5°%?10%的療效；②乳腺癌術后輔助治療，特別是ER(+)的絕經(jīng)后患者，療效優(yōu)于化療；③乳腺癌術后，服用TAM可降低對側(cè)乳腺癌發(fā)蟲率；④對乳腺癌髙風險婦女，服用TAM可以預防乳腺癌的發(fā)生。TAM冇副作用少、服藥方便等優(yōu)點，且臨床研究己經(jīng)證實三苯氧胺連
3、續(xù)服用5年對女性子宮內(nèi)膜癌發(fā)生沒宥增加。1998年EBCTCG報告，乳腺癌忠齊術后U服三苯氣胺5年，可使雌激尜受體陽性乳腺癌5年尨發(fā)率和死亡率分別相對減少47°%和26%；輔助化療后序貫應用5年三苯氧胺可進一步降低死亡率和復發(fā)率；使對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率下降47%［2］?而且，口服三苯氣胺5年的乳腺癌患者，在停川/S仍可敁示出復發(fā)和死亡危險的降低。但是，Mouridsen在P025川期臨床試驗［3］屮已證實(JClinOncol,2001,10：2596)，在絕經(jīng)后雌激索受體陽性或不明的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療屮，韨隆的療效明顯高于三苯氧胺，屮位腫瘤進展時間(TTP)41周vs26周,P=0
4、.0001，臨床有效率(CR+PR)30%vs20%,P=0.0006,臨床獲益率(CR+PR+SD)49%vs38%,P=0.001。還有來自北美0030研宄和歐洲0027研宄證實阿那曲唑川于進展期乳腺癌的一線治療也優(yōu)T三苯氧胺［4］。在乳腺癌術后輔助治療中三苯氧胺同樣受到挑戰(zhàn)，Buzdar［5］(2004年)報告ATAC試驗比較了阿那曲唑與TAM各應用5年對絕經(jīng)后、受體PH性、早期乳腺癌輔助治療的療效，2003年報告的4年無瘤生存率顯著高于三苯氣胺，且阿那曲咪組副作用發(fā)生機會顯著低于三苯氧胺組，而且還降低對側(cè)乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，但阿那曲唑總生存的評價尚無結(jié)果，而且尚只是47個月的
5、隨訪資料，因此三苯氣胺仍是標準治療。在新輔助內(nèi)分泌治療方而芳番化酶抑制劑被重視，±1主張和信兮傳導抑制劑(signaltransductioninhibitors,STIs)等聯(lián)合，/F；?者能克服內(nèi)分泌治療耐藥［6］。1.乳腺癌預防作用逐步明朗臨床前分子流行病學研究證實雌激素在乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用，女性在20歲前足月妊娠者發(fā)生乳腺癌危險性只冇無足月妊娠者的一半，fl.在所冇的人種巾都觀察到這一現(xiàn)象。實驗研宄證實大鼠和小鼠妊娠還對化學誘發(fā)乳腺癌冇保護作用，Rajkumar(2004年)［7］用7周齡的未交配Lewis大鼠給予甲基亞硝脲2周后皮下植入雌/孕激索復合物(各30mg)硅
6、膠囊7-21天，結(jié)果證明短期的雌孕激索暴露能顯著降低乳腺癌的發(fā)生：三苯氧胺加孕酮3周也有短皙的保護作用。提示了通過激桌凋節(jié)可以降低乳腺癌的發(fā)生。雌激素在乳腺癌發(fā)中與發(fā)展過程中的密切關系由來已久，上個世紀90年代初人們把雌激素定位為乳腺癌發(fā)生過程屮不可缺少，但并非唯一的致癌因子，但2003年美國公布新的17種致癌物時首次將雌激索列入其屮［8］。雌激索受體拮抗劑三苯氣胺應用于乳腺良性增生的短期治療被普遍接受，并能明顯延緩乳腺增生的發(fā)展。乳腺癌化學預防較為成功的報告是EBCTCG［9］發(fā)現(xiàn)平期乳腺癌術后5年三苯氣胺輔助治療使對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率下降47%,后來的5個三苯氣胺預防試驗也提示下降48%
7、［10］,但對ER陰性乳腺癌患者無效。因此主張對乳腺癌髙危婦女應川三苯氧胺作力化學預防冇丫實踐依據(jù)，但三苯氧胺對高危人群預防價值還冇待評價，正如NSABPP-1研究提示川?使健康高危婦女的乳腺癌發(fā)生率降低49%,但比較嚴熏的副作用是子宮內(nèi)膜癌的危險增加和長期應用導致大鼠肝腫瘤，后齊發(fā)生機制是生殖毐性，但子宮內(nèi)膜癌的機制還不清楚，因此，關于三苯氧胺用于乳腺癌化學預防的風險-效益(risk-benefiteffects)是討
