基于造血干細(xì)胞為靶細(xì)胞的基因治療

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1、《生命的化學(xué)》2011年31卷1期●小綜述·41·CHEMISTRYOFLIFE2011，31(1)文章編號(hào):1000-1336(2011)01-0041-08基于造血干細(xì)胞為靶細(xì)胞的基因治療張鑄業(yè)于慧慧王彥刈貴州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，貴陽550025摘要：在基因治療中，造血干細(xì)胞因?yàn)榫哂凶晕腋录胺只癁楦鞣N血細(xì)胞系的能力而成為一種很有吸引力的靶細(xì)胞。將外源目的基因?qū)朐煅杉?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病，特別是血液疾病已取得重要進(jìn)展，例如：腺苷脫氨酶缺陷病、血友病、地中海貧血癥及鐮狀細(xì)胞性貧血癥等。

2、而慢病毒以其轉(zhuǎn)染效率高，能夠感染非分裂期細(xì)胞的特點(diǎn)成為轉(zhuǎn)染造血干細(xì)胞的最適合載體，本文就造血干細(xì)胞的特性、載體的選擇及臨床應(yīng)用和基因治療的安全性等方面作一綜述。關(guān)鍵詞：造血干細(xì)胞；基因治療；慢病毒載體中圖分類號(hào)：Q789自1990年首例人類利用人體基因治療獲得成功不同程度的制約著造血干細(xì)胞基因治療的發(fā)展，不以來，至今有關(guān)腫瘤、艾滋病及遺傳病的基因治療過這并沒有影響到人們對(duì)造血干細(xì)胞基因治療所抱研究已取得了很大程度的進(jìn)展，但是仍存在一些限有的希望和熱情，隨著對(duì)造血干細(xì)胞自我更新與分制發(fā)展的瓶頸還未解決，例如：基因

3、轉(zhuǎn)染載體的安化方式的不斷認(rèn)識(shí)，以及基因載體安全性與轉(zhuǎn)染率全性、目的基因在體內(nèi)表達(dá)的水平和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短的不斷提高，基因治療技術(shù)不斷完善。在不久的將的調(diào)控以及有效目的基因的整合和選擇等等。為了來，造血干細(xì)胞的基因治療將會(huì)成為治療和治愈造使目的基因在人體內(nèi)長(zhǎng)期或是永恒地表達(dá)，就必須血系統(tǒng)疾病以及某些惡性腫瘤的最有效方式之一。找到一種能自我維持的永不消亡的細(xì)胞作為宿主細(xì)1.造血干細(xì)胞胞，于是造血干細(xì)胞無疑成為基因治療最理想的靶1.1造血干細(xì)胞的定義細(xì)胞。靶向造血干細(xì)胞的基因治療，理論上能夠治造血干細(xì)胞(hematopo

4、ieticstemcell,HSC)是人類療一系列造血系統(tǒng)疾病，如：鐮刀形紅細(xì)胞貧血、發(fā)現(xiàn)最早的一種干細(xì)胞，也是目前研究最多的一種地中海貧血、血友病、慢性肉芽腫性疾病以及重癥干細(xì)胞[1]。它通過不斷更新各種血細(xì)胞來維持著一聯(lián)合免疫缺陷癥等，并且已在臨床上取得了一定程個(gè)有機(jī)體在整個(gè)生命周期中的組織功能性和完整性，度的進(jìn)展。另外，通過轉(zhuǎn)基因可以增強(qiáng)造血干細(xì)胞由于各種血細(xì)胞的生命周期都較短暫，所以必須有的耐藥性，在化療治愈血液系統(tǒng)疾病時(shí)，向造血干充分的新細(xì)胞定時(shí)去替換這些凋亡和損壞的血細(xì)胞，細(xì)胞導(dǎo)入耐藥基因從而產(chǎn)生耐

5、化療蛋白、保護(hù)正常才能維持一個(gè)有機(jī)體的正常生命活動(dòng)。造血干細(xì)胞細(xì)胞及免疫細(xì)胞免受藥物攻擊，最終達(dá)到減少或抵起源于骨髓，具有自我更新、多向分化和歸巢潛能。消化療的毒副作用。盡管具有如此多的優(yōu)點(diǎn)，但造它的標(biāo)志性特征在于采用不對(duì)稱的分裂方式：由一血干細(xì)胞的基因治療還存在一定難度，比如目的基個(gè)細(xì)胞分裂為兩個(gè)細(xì)胞。其中一個(gè)細(xì)胞仍然保持干因轉(zhuǎn)染效率低、生物安全性沒有足夠保障等問題，細(xì)胞的一切生物特性，從而保持身體內(nèi)干細(xì)胞數(shù)量收稿日期：2010-08-16相對(duì)穩(wěn)定，即自我更新。而另一個(gè)則進(jìn)一步增殖分作者簡(jiǎn)介：張鑄業(yè)(1988

6、-)，女，碩士生，E-mail:化為不同的血細(xì)胞系，并進(jìn)一步生成血細(xì)胞。zhuyezhang@126.com;于慧慧(1984-)，女，碩士生，E-mail：近幾年基因治療臨床方案中多涉及到造血干細(xì)yuhuihui8888@yaohoo.com.cn；王彥刈(1971-)，男，博士，教授，通訊作者，E-mail:wyanyi@hotmail.com胞。這都源于HSC的那些吸引力條件：(1)造血干細(xì)《生命的化學(xué)》2011年31卷1期·42·●MiniReviewCHEMISTRYOFLIFE2011，31(1)胞

7、的顯著特性——“永生性”，這就為導(dǎo)入目的基因蛋白，選擇性地表達(dá)在造血干細(xì)胞、一部分祖細(xì)胞、的持續(xù)表達(dá)提供了理想的靶細(xì)胞。(2)它的橫向分化小血管內(nèi)皮細(xì)胞及胚胎成纖維細(xì)胞表面，并隨細(xì)胞潛能使得它除了可分化為各種血細(xì)胞外還能分化成的成熟逐漸減弱至消失。CD34細(xì)胞及其亞群在重組非造血組織細(xì)胞如：肝細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、骨骼肌細(xì)造血生長(zhǎng)因子存在的條件下，具有很強(qiáng)的擴(kuò)增效應(yīng)，胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)元和視網(wǎng)膜色因而是體外擴(kuò)增造血干細(xì)胞和定向祖細(xì)胞的有效方素上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞[2]。因此，能夠矯正造血細(xì)法之一。在HSC

8、的眾多表面標(biāo)志中，CD34是最常用胞系的細(xì)胞缺陷，甚至可以通過分化轉(zhuǎn)移修正非造的標(biāo)志性分子[9]。但由上述CD34分子的特性可知表血系統(tǒng)的細(xì)胞系缺陷。(3)造血干細(xì)胞存在于造血組達(dá)有CD34并不都是造血干細(xì)胞，甚至干細(xì)胞僅是織中參與血液循環(huán)，有利于轉(zhuǎn)入的目的基因表達(dá)產(chǎn)CD34細(xì)胞群中的小部分。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)原始造血干物隨著血液循環(huán)到達(dá)靶器官，從而達(dá)到治療目的或細(xì)胞屬于CD34+細(xì)胞一個(gè)亞