廣藿香醇固體分散體滴丸的制備及其抗急性肺損傷作用的研究

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1、廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是個人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨立進行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)特別加以注明引用的內(nèi)容外，本論文不含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明并致謝。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名日期：≯口廠(屏<月毛日關(guān)于學(xué)位論文使用授權(quán)的聲明本人完全了解廣州中醫(yī)藥大學(xué)有關(guān)保留使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留或向國家有關(guān)部門機構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許被查閱和借閱。本人授權(quán)廣州中醫(yī)藥大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進行檢

2、索，可以采用影印、縮印或其他復(fù)印手段保存和匯編本學(xué)位論文。(保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定)論文作者簽名像銘刪：一論文導(dǎo)日期：7蝣臼6日師簽名始鄉(xiāng)摘要IIIIIIIIIIIIIUlIIIY2623415第一部分廣藿香醇固體分散體滴丸的制備目的：廣藿香醇是從廣藿香中提取分離的脂溶性三環(huán)倍半萜類化合物，水溶性差，服用后不能在胃腸道中完全溶解被機體充分吸收，而且溶解后極易發(fā)生再沉淀而結(jié)晶析出，從而導(dǎo)致了生物利用度差，影響藥物的進一步開發(fā)及未來的臨床運用。本文研究以泊洛沙姆為載體制備廣藿香醇固體分散體滴丸，以期提高廣藿香醇的溶出速率和溶解度。方法：以泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、以及它們的聯(lián)

3、合為載體，制備廣藿香香醇固體分散體滴丸，并研究載體對廣1藿香醇溶出速率的影響。建立一個簡單、精確，適合揮發(fā)性藥物的體外溶出度測定方法。采用差示掃描熱分析(DSC)和紅外光譜測定法(FTIR)研究廣藿香醇固體分散體滴丸的特征。結(jié)果：(1)所得的廣藿香醇固體分散體滴丸表面光滑，圓整度好。(2)不同處方的廣藿香醇固體分散體滴丸的崩解時間均在8～96分鐘。泊洛沙姆188可顯著減少廣藿香醇／泊洛沙姆407二元固體分散體滴丸的崩解時間。(3)開放的體外溶出度試驗方法所測得的廣藿香醇溶出度結(jié)果低于密閉系統(tǒng)所測得的結(jié)果，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(4)廣藿香醇的溶出速率低，180min時僅有5％的藥物溶出。

4、然而，在廣藿香醇／泊洛沙姆二元固體分散體滴丸中，廣藿香醇的溶出速率提高了約16倍。(5)以泊洛沙姆407為載體制備的廣藿香醇二元固體分散體中加入泊洛沙姆188后，提高了其溶出速率。(6)溶出度試驗時，在30min內(nèi)，廣藿香醇在三元固體分散體滴丸中的溶出速率與泊洛沙姆188的量成正相關(guān)。在30min后，隨著泊洛沙姆188用量的增加，廣藿香醇的溶出速率反而降低了。可能由于泊洛沙姆188具有兩親性的結(jié)構(gòu)，在水溶液中，當(dāng)濃度高于臨界膠束濃度時，形成膠束，藥物被增溶在膠束內(nèi)部，因而阻礙了藥物的溶出。(7)廣藿香醇、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的熔點分別為54．37"C，50．86*C和54．

5、30。C。對于廣藿香醇固體分散體滴丸，隨著廣藿香醇含量的增加，吸熱峰先向溫度低的方向移動，然后再向溫度高的方向移動。而不同比例的廣藿香醇與泊洛沙姆的物理混合物，其吸熱峰幾乎不變。以泊洛沙姆為載體的廣藿香醇固體分散體滴丸各組分的熔點均低于其純組分的熔點。表明廣藿香醇與泊洛沙姆載體形成了低共熔物。(8)固體分散體滴丸和物理混合物的紅外光譜均在很大程度上類似于單個組分的加成光譜，除了廣藿香醇和泊洛沙姆的特征吸收峰外，沒有新的吸收峰產(chǎn)生。結(jié)果提示廣藿香醇與泊洛沙姆之問沒有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。結(jié)論：泊洛沙姆188和泊洛沙姆407均可作為制備廣藿香醇固體分散體滴丸的載體。以泊洛沙姆188或泊洛沙姆40

6、7為載體制備的二元廣藿香醇固體分散體滴丸均能顯著提高廣藿香醇的溶出度，其中泊洛沙姆188可以更好地增加廣藿香醇的溶出速率，而泊洛沙姆407具有更好的增溶效果。與泊洛沙姆407二元固體分散體滴丸相比，加入泊洛沙姆188，可進一步提高廣藿香醇的溶出速率。此外，本研究所建立的廣藿香醇固體分散體滴丸的制備方法易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。所建立的體外溶出度試驗方法簡單、準確，適合揮發(fā)性藥物溶出度的研究。關(guān)鍵詞：廣藿香醇；固體分散體；滴丸；溶出度第二部分廣藿香醇抗急性肺損傷作用目的：廣藿香醇是廣藿香中的主要有效成分，課題組前期研究發(fā)現(xiàn)廣藿香醇具有抗炎、抗流感病毒作用。此外，廣藿香醇可降低細胞內(nèi)活性氧，對

7、氨基酸片段AD25～35所致的神經(jīng)毒性具有抑制作用。然而，廣藿香醇對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷是否具有保護作用仍有待研究。因此，本部分實驗探討廣藿香醇抗小鼠急性肺損傷的作用及其作用機制，以期為治療急性肺損傷藥物研發(fā)提供依據(jù)。方法：計算肺濕／干重比值；在光學(xué)顯微鏡下觀察肺組織病理學(xué)形態(tài)改變；考馬斯亮藍法測定肺泡灌洗液(BALF)中總蛋白濃度；ELISA法測定BALF中TNF—a和IL一6濃度；髓過氧化物酶(MPO)、超氧化物歧化酶的活·I生(SOD)、谷胱甘