超支化聚縮水甘油藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及評價

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1、上海交通大學博士學位論文超支化聚縮水甘油藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及評價姓名：扈梅申請學位級別：博士專業(yè)：口腔臨床醫(yī)學指導(dǎo)教師：孫堅201204上海交通大學博士學位論文超支化聚縮水甘油藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及評價摘要納米級藥物遞送系統(tǒng)由于其能夠改善藥物的諸多性質(zhì)而有廣闊的應(yīng)用前景。構(gòu)建納米級藥物遞送系統(tǒng)的關(guān)鍵在于選擇合適的藥物載體。超支化聚合物是一類具有準球形結(jié)構(gòu)的高度支化大分子，具有大量的內(nèi)部空穴和很多末端官能團。超支化聚合物由于其獨特的結(jié)構(gòu)和性能特點，已成為高分子領(lǐng)域的研究熱點。這種獨特的結(jié)構(gòu)也能夠滿足藥物遞送系統(tǒng)對載體的多種要求。

2、目前，以超支化聚合物作為藥物載體1拘研究尚處于早期‘階鼠本文從新型可生物釋解的超支化聚縮水甘油(dI口G)的合成、生物相容性及生物可降解性的評估、藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建、細胞內(nèi)微環(huán)境的程放以及細胞攝取性能和體外抑瘤效應(yīng)等方面進行了系統(tǒng)的研究。具體研究內(nèi)容和主要結(jié)論如下：1．通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移聚合制各可降解超支化聚縮水甘油在氫化鉀的催化下，以商品化的甲基丙烯酸縮水甘油酯和甘油為原料，利用質(zhì)子轉(zhuǎn)移聚合合成了新型的可降解超支化聚縮水甘油(d唧G)，改變投料比可以得到了一系列的dHPG。利用核磁共振譜(NMR)、凝膠滲透色譜(GPC)和傅立葉

3、變換紅外光譜(FnR)等技術(shù)對dHPG的結(jié)構(gòu)和性能進行了系統(tǒng)的表征。通過二維核磁共振譜(2D．NMR)結(jié)果對dHPG進行了歸屬，并計算了支化度。dHPG外周有許多羥基基團可供功能化，內(nèi)部的腔隙能夠載入客體分子，分子中的酯鍵具有體內(nèi)降解能力，這些性質(zhì)使其可作為藥物載體材料。2．dI-IPG的生物降解性及生物相容性評估在37*(2下，對dHPG在中性環(huán)境(pH=7．4)和弱酸性環(huán)境(pH=5．0)下的降解產(chǎn)物進行了核磁共振(NMR)追蹤和凝膠滲透色譜(GPC)測定，結(jié)果顯示dHPG在酸性環(huán)境(pH=5．0)下更易發(fā)生降解，這是由

4、于dI-IPG分子骨架中的酯鍵在酸性環(huán)境下更易發(fā)生水解。利用3-(4，5．二甲基噻唑．2)一2，5．二苯基四氮唑溴鹽(MTT)方法評估了dHPG對小鼠成纖維細胞(NIH／3T3細胞)的細胞毒性，結(jié)果顯示當dHPG濃度為lmg／mL時，NIHJ3T3細胞的存活率仍然接近100％，表明這一系列超支化聚匕海交通大學博士學位論文合物均具有良好的生物相容性。進一步對其降解產(chǎn)物也進行了細胞毒性的評估，結(jié)果顯示降解產(chǎn)物也具有較低的細胞毒性。由于dHPG優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性，所以可作為生物材料構(gòu)建藥物遞送系統(tǒng)。3．超支化聚縮水甘油

5、．甲氨蝶呤藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及體外藥物釋放以dI-IPG為藥物載體、疏水性的抗癌藥物甲氨蝶呤(MrX)為模型藥物，將MTX綴接在dHPG的末端，構(gòu)建超支化聚縮水甘油一甲氨蝶呤藥物輸送體系，得到了dHPG．1VlTX前藥。借助NMR、FTIR、動態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)對這種藥物遞送系統(tǒng)進行了表征。根據(jù)NMR譜計算，MTX的載藥量約為6．6％。DLS和TEM證實此藥物遞送系統(tǒng)在水溶液中可以形成1201313"1左右的膠束結(jié)構(gòu)。該尺寸的納米粒子能夠通過通透性增強與滯留(EPR)效應(yīng)對腫瘤產(chǎn)生靶向治療作用。體外藥物釋

6、放實驗結(jié)果顯示，該藥物輸送體系在生理條件下較穩(wěn)定、弱酸性條件下快速釋放藥物，從而實現(xiàn)由于腫瘤組織的偏酸性而對腫瘤的靶向治療作用?！駐●^．4．超支化聚縮水甘油．甲氨蝶呤藥物遞送系統(tǒng)的細胞攝取性能和體外抗腫瘤效果評價‘用流式細胞儀和激光共聚焦顯微鏡對dHPG．MTX藥物遞送系統(tǒng)的細胞攝取性能進行了評估，結(jié)果顯示超支化聚縮水甘油可以被人舌鱗癌細胞(CAL．27細胞)高效攝取。進一步通過MTT測試對該藥物遞送系統(tǒng)進行了體外抑瘤效果評價。體外細胞毒性測試分別選用人宮頸癌細胞系(Hela細胞)和人舌鱗癌細胞系(CAL．27細胞)。結(jié)

7、果表明，該藥物遞送系統(tǒng)的抑瘤效果比純MTX更為優(yōu)異。關(guān)鍵詞：藥物遞送系統(tǒng)，納米粒子，超支化聚縮水甘油，靶向治療，生物降解性，生物相容性，甲氨蝶呤，細胞內(nèi)攝，腫瘤細胞抑制效果上海交通大學博士學位論文CoNSTRUCTIONANDEVA山I，ATIONOFHYPERBRANCHEDPOLYGLyCEROLDRUGDEIJ[VERYSYSTEMABSTRACTDrugdeliverysystems(DDS)withana／loscaleshowpotentialapplicationsbecausetheypossesstheab

8、ilityofimpro麗ngrdmg-properfies：一A-suitabledrugcarrieriscriticalfordrugdeliverysystem．Benefitingfi'omtheiruniquestructureandproperties，hyperbranch