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1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級碩士學(xué)位論文塞來昔布增強(qiáng)口腔癌KBNCR細(xì)胞對長春新堿敏感性的初步研究ThepreliminarystudyofCelecoxibenhancesthesensitivityofKBNCRoralcancercelllinestoVincristine課題來源：廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(10151051501000101)專業(yè)名稱學(xué)位申請人指導(dǎo)教師答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員口腔臨床醫(yī)學(xué)閆怡軒李偉忠主任醫(yī)師黃洪章教授吳補(bǔ)領(lǐng)教授李勁松教授殷學(xué)民教授李少萍教授論文評閱人胡雁教授才曉慧教授2012年03月20日廣州碩士學(xué)位
2、論文塞來昔布增強(qiáng)口腔癌KB／VCR細(xì)胞對長春新堿敏感性的初步研究碩士研究生：閏怡軒指導(dǎo)教師：李偉忠主任醫(yī)師摘要口腔癌是常見的頭頸部惡性腫瘤之一，近年來口腔癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增高趨勢、且發(fā)病低齡化，已成為威脅人類健康的重要疾病之一?？谇话┑氖走x治療方法是外科手術(shù)治療，而化學(xué)治療是口腔癌重要的輔助治療方法之一。目前化療所面臨的主要問題是腫瘤細(xì)胞對化療藥物敏感性的下降，導(dǎo)致多藥耐藥(Multidrugresistant，MDR)的產(chǎn)生，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生具有同時(shí)抵抗具有不同結(jié)構(gòu)和功能作用的廣譜化療藥物的能力。目前認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞這種多藥耐藥的形成，
3、與包括P．糖蛋白(P．glycoprotein，P—gp)在內(nèi)的膜泵出蛋白的過度表達(dá)密切相關(guān)。P—gP是源于ATP-結(jié)合盒家族(ATP-bindingCassettesuperfamily，ABC)的一種跨膜磷酸糖蛋白，由MDR-1基因編碼。P．gp是一種具有ATP酶活性的跨膜泵，其作用底物可以是內(nèi)源性的物質(zhì)(如細(xì)胞因子、類固醇激素等)，也可以是外源性的物質(zhì)(如化療藥物等)。P—gp具有將大量化合物，尤其是水合陽離子的化合物從細(xì)胞內(nèi)泵至細(xì)胞外間隙的功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)P．gp作用底物濃度的降低。當(dāng)抗腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞時(shí)，脂溶性藥物通
4、過濃度梯度而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，藥物在細(xì)胞內(nèi)與P—gp結(jié)合后，P-gp通過水解ATP獲得能量將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出細(xì)胞外，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度不斷下降，使藥物對細(xì)胞的損害減弱并直至消失，最終產(chǎn)生耐藥性。不同組織細(xì)胞中P．gp的作用不同，如在腸道主要影響藥物的吸收，在肝臟和腎臟則主要影響藥物的代謝與排除，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和循摘要環(huán)系統(tǒng)則主要影響藥物的分布，其可降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度從而使機(jī)體免受藥物的損害。在人惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，P．gP的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性及腫瘤患者的生存率呈負(fù)相關(guān)。有研究認(rèn)為，不同的個(gè)體MDR-1基因是有差異的，
5、但在治療前MDR．1基因多態(tài)性表現(xiàn)并未影響細(xì)胞內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和患者病情的發(fā)展。當(dāng)腫瘤細(xì)胞與抗腫瘤藥物長期接觸后，誘導(dǎo)MDR-1基因擴(kuò)增并且大量表達(dá)P．gP。環(huán)氧化酶(Cycloxygenase，cox)是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(Prosta-glandin，PG)過程中的限速酶，直接影響PG的合成并參與機(jī)體的許多生理和病理過程。目前已發(fā)現(xiàn)COX有2個(gè)亞型，即COX．1和COX．2。COX．1是一種在許多組織細(xì)胞內(nèi)持續(xù)表達(dá)的“結(jié)構(gòu)酶”，具有促進(jìn)生理性前列腺素的合成，調(diào)節(jié)和維持組織細(xì)胞正常生理活動(dòng)的作用。在保持自身穩(wěn)定方面，具有重要的生理功
6、能，如調(diào)節(jié)腎血流量、保護(hù)胃黏膜及血小板功能等。COX-2主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、精囊和腎臟等組織中，而在其他正常組織中檢測不到，但當(dāng)機(jī)體有不同的炎癥反應(yīng)和受到促有絲分裂刺激后，則會(huì)產(chǎn)生COX．2，催化合成PG而參與炎癥反應(yīng)。各種生長因子、致炎細(xì)胞因子、膽汁酸、致癌劑和紫外線光譜照射均可促進(jìn)COX．2的表達(dá)。目前認(rèn)為，包括口腔癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與COX一2的過表達(dá)有關(guān)，其可導(dǎo)致上皮細(xì)胞癌變的發(fā)生，其影響的方面包括腫瘤發(fā)生、細(xì)胞外基質(zhì)的黏附性增強(qiáng)、抗細(xì)胞凋亡作用、降低E．cadherin和TGF．132受體的表達(dá)以及增強(qiáng)Bcl
7、．2蛋白的表達(dá)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，選擇性COX．2抑制劑除可抑制許多類型癌細(xì)胞的生長及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡外，還能增強(qiáng)抗腫瘤藥物對癌細(xì)胞的毒性作用。COX．2抑制劑的抗腫瘤活性的作用機(jī)制包括抑制細(xì)胞分裂周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤新生血管生成等，此外研究認(rèn)為COX．2抑制劑可以通過調(diào)節(jié)ABC．轉(zhuǎn)運(yùn)家族中的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性而增強(qiáng)腫瘤對化療藥物的敏感性。在本研究中，我們通過體外實(shí)驗(yàn)研究選擇性COX．2抑制劑塞來昔布增強(qiáng)長春新堿對人口腔癌耐長春新堿細(xì)胞株KBNCR的生長抑制作用及對P．gP表達(dá)和功能調(diào)節(jié)的影響，初步探討選擇性COX．2抑制劑增強(qiáng)KBNC
8、R細(xì)胞對長春新堿敏感Ⅱ碩士學(xué)位論文性的作用機(jī)制。第一章塞來昔布增強(qiáng)長春新堿對KBNCR細(xì)胞的生長抑制作用目的：研究COX．2抑制劑塞來昔布與長春新堿聯(lián)合應(yīng)用后能否增強(qiáng)長春新堿對人口腔癌耐長春新堿細(xì)胞株KBN
