內(nèi)皮素-1在慢性間歇性低氧所致高血壓大鼠中的作用

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1、河北醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文內(nèi)皮素--1在慢性間歇性低氧所致高血壓大鼠中的作用姓名：郭秋紅申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：藥理學(xué)指導(dǎo)教師：楚立201204中文摘要內(nèi)皮素一1在慢性間歇性低氧所致高血壓大鼠中前作L用摘要阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥(obstructivesleepapneasyndrome，OSAS)主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾并伴有呼吸暫停和睡眠淺表，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。OSAS病人引起的長(zhǎng)期的動(dòng)脈血氧飽和度波動(dòng)，造成慢性間歇性低氧(chronicintermittenthypoxia，ClH)，對(duì)身體多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重影響。國(guó)外資料顯示，成年人中OSAS的患病率高達(dá)5％．20％。大

2、量研究數(shù)據(jù)表明OSAS是除年齡、性別、酗酒、精神緊張以及心、腎疾病外的高血壓病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其導(dǎo)致高血壓的確切發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未闡明。內(nèi)皮素．1(endothelin．1，ET-1)是一種具有收縮血管和促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖作用的活性多肽。OSAS患者睡眠時(shí)呼吸暫停后的用力吸氣可導(dǎo)致胸腔負(fù)壓升高，靜脈回流增多，管腔剪切力增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損。同時(shí)CIH也可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，ET-1合成增加而降解減少，引起ET-1水平升高。眾多研究顯示OSAS患者血壓增高與ET-1水平升高相關(guān)。OSAS患者伴有肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，血漿兒茶酚胺濃度增加。目前有證據(jù)表明，CIH引起的動(dòng)脈血壓

3、升高至少部分是由于增加了化學(xué)反射的敏感性，進(jìn)而增加交感神經(jīng)活動(dòng)，盡管引起動(dòng)脈血壓升高的機(jī)制不十分清楚，作為主要感受動(dòng)脈血氧變化的化學(xué)感受器，頸動(dòng)脈體，被證明介導(dǎo)CIH引起的交感神經(jīng)活動(dòng)和動(dòng)脈血壓的增加。如果預(yù)先切除頸動(dòng)脈體或腎交感神經(jīng)則可防止CIH誘導(dǎo)的動(dòng)脈血壓升高。研究表明，間歇性低氧可通過改變頸動(dòng)脈體內(nèi)的神經(jīng)調(diào)質(zhì)而增加外周化學(xué)感受器的敏感性。大量研究數(shù)據(jù)提示ET-1增加頸動(dòng)脈體化學(xué)敏感性，同時(shí)改變頸動(dòng)脈體內(nèi)ETA和ETB受體表達(dá)。目前有關(guān)ET-1在血壓調(diào)節(jié)及在高血壓發(fā)病中的作用機(jī)制尚未完全闡明，本研究利用模擬OSAS的大鼠CIH模型在整體動(dòng)物和離體器官水平，采用電生理學(xué)和分子生物學(xué)等方

4、法探討了：(1)ET-1受體拮抗劑對(duì)CIH所中文摘要致高血壓大鼠血流動(dòng)力學(xué)及心肌組織形態(tài)學(xué)的影響；(2)ET-1對(duì)CIH大鼠頸動(dòng)脈竇神經(jīng)放電的影響及其分子機(jī)制；(3)CIH對(duì)大鼠主動(dòng)脈ET-1受體表達(dá)及血管內(nèi)皮功能的影響。第一部分ET-1受體拮抗劑對(duì)慢性間歇性低氧所致高血壓大鼠血流動(dòng)力學(xué)及心肌組織形態(tài)學(xué)的影響目的：探討內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)慢性間歇性低氧所致高血壓大鼠的降壓作用。方法：健康雄性SD(Sprague．Dawley)大鼠，體重190．2109，購(gòu)于河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。將80只大鼠隨機(jī)分為6組：常氧對(duì)照組(Normoxia)和間歇性低氧組(CIH)各24只，間歇性低氧+BQl2

5、3組(CIH+BQl23)、間歇性低氧+BQ788組(CIH+BQ788)、間歇性低氧+BQl23+BQ788組(CIH+BQl23+BQ788)和間歇性低氧+DMSO組(CIH+DMSO)各8只。喂養(yǎng)期間動(dòng)物自由進(jìn)食、飲水。參照文獻(xiàn)建立間歇性低氧動(dòng)物模型。間歇性低氧艙采用自動(dòng)氣壓調(diào)控，程序設(shè)計(jì)每一低氧復(fù)氧循環(huán)時(shí)間為2min，前l(fā)min充N2使氧濃度降至9％，后一分鐘充02使氧濃度恢復(fù)到21％。除對(duì)照組大鼠置放于正常的艙內(nèi)予以空氣供氣外，其余5組大鼠在每日8時(shí)至16時(shí)放入間歇性低氧艙中，共21天。常氧對(duì)照組和CIH組各選8只和其他4組大鼠各8只，在第一日上艙前2小時(shí)尾靜脈注射給予不同處理因

6、素。其中對(duì)照組、CIH組分別注射生理鹽水(5ml／kg)；CIH+BQl23組注射BQl23(將BQl23用生理鹽水按10lag／rra稀釋，每次給予50ug／kg)；CIH+BQ788組注射BQ788(將BQ788先用DMSO初溶，再用生理鹽水按10ug／rrd稀釋，每次給予50laeCkg，其中DMSO終濃度

7、檢測(cè)：包括體重(bodyweight，BW)、心臟重量指數(shù)(heartweightindex，HWI)、左心室重量指數(shù)(1eftventricularweightindex，LVWI)；(2)血液生化指標(biāo)：血漿ET-1、NO含量測(cè)定；(3)大鼠尾動(dòng)脈收縮壓，每隔2天測(cè)量一次；(4)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)：頸動(dòng)脈收縮中文摘要壓(systolicmedalpressure，SAP)、頸動(dòng)脈舒張壓(diastolicarterialp