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《Nrf2與MT的協(xié)同作用在保護(hù)慢性間歇性低氧所致心臟損傷中的作用.pdf》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、中文摘要Nrf2與MT的協(xié)同作用在保護(hù)慢性間歇性低氧所致心臟損傷中的作用阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructivesleepapnea,OSA）低通氣綜合征，是一種最常見的嚴(yán)重危害人類健康的睡眠疾病之一。慢性間歇性低氧（chronicintermittenthypoxia,CIH）是OSA的主要病理特征，目前眾多學(xué)者應(yīng)用CIH的動(dòng)物模型研究OSA所致的心臟損傷，發(fā)現(xiàn)CIH是引發(fā)包括心室重構(gòu)在內(nèi)的心臟損傷的主要原因。目前認(rèn)為，氧化應(yīng)激是OSA所致心血管疾病的主要發(fā)病機(jī)制之一。我們?cè)谇捌谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)CIH早期（3天）心肌組
2、織未見明顯氧化應(yīng)激損傷同時(shí)伴隨金屬硫蛋白（metallothionein,MT）表達(dá)升高，然而在CIH晚期（4周和8周）MT表達(dá)下降、心肌氧化應(yīng)激水平升高并出現(xiàn)心肌損傷及心功能下降；并且MT心臟特異性過表達(dá)轉(zhuǎn)基因（cardiac-specificoverexpressingMTgene,MT-TG）小鼠證實(shí)MT對(duì)CIH所致的心肌氧化應(yīng)激損傷、心肌纖維化、炎癥及心功能不全有明確的保護(hù)作用；與此同時(shí)MT基因敲除（MT-knockout,MT-KO）小鼠導(dǎo)致CIH誘導(dǎo)的心臟損傷提前出現(xiàn)并且程度加重。NF-E2相關(guān)因子2（N
3、F-E2-relatedfactor2,Nrf2）是一種含有亮氨酸拉鏈基本結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，屬于Cap-n-collar（CNC）調(diào)節(jié)蛋白家族，是機(jī)體抵抗內(nèi)外界氧化和化學(xué)等刺激的重要的防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧化還原環(huán)境的調(diào)節(jié)。目的：明確Nrf2在CIH所致心臟損傷中的作用及其與MT的關(guān)系，并探討Nrf2激動(dòng)劑萊菔硫烷（Sulforaphane,SFN）保護(hù)CIH誘導(dǎo)的心臟損傷I的機(jī)制。方法：CIH處理方案為20.9%O2/8%O2FIO2交替進(jìn)行，30次/小時(shí)，12小時(shí)/天，最低氧飽和度變化維持在60%-70%，用
4、以模擬發(fā)生在中重度OSA患者的氧飽和度狀態(tài)；正常對(duì)照組給予同樣周期的間歇性正常氣流處理。本實(shí)驗(yàn)主要分為三部分：第一部分實(shí)驗(yàn)中將Nrf2-TG小鼠和野生型FVB小鼠暴露于CIH4周，Nrf2-KO小鼠和野生型C57BL/6J小鼠暴露于CIH3天和4周，每組小鼠為6只。第二部分中將MT-TG小鼠和野生型FVB小鼠暴露于CIH4周，MT-KO小鼠和野生型129S1小鼠暴露于CIH3天和4周，每組小鼠為6只。為進(jìn)一步探討PI3K/Akt/GSK-3β/Fyn通路在調(diào)節(jié)Nrf2的表達(dá)中的作用，將FVB小鼠暴露于CIH3天，同時(shí)
5、給予或不給予PI3K抑制劑LY294002，每組小鼠為6只。第三部分實(shí)驗(yàn)為研究SFN在CIH誘導(dǎo)的心臟損傷中的保護(hù)作用及機(jī)制，將MT-KO和Nrf2-KO小鼠及各自的野生型小鼠暴露于CIH4周，同時(shí)給予或不給予SFN皮下注射，每組小鼠為6只。結(jié)果：CIH早期（3天）小鼠心肌組織中Nrf2表達(dá)水平升高、晚期（4周及8周）下降，與MT的表達(dá)趨勢(shì)相同。Nrf2基因心臟過表達(dá)小鼠可保護(hù)CIH所致的心臟損傷、而Nrf2基因敲除小鼠心臟損傷進(jìn)一步加重。Nrf2通過與MT的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合進(jìn)而促進(jìn)MT的表達(dá)，MT可通過激活PI3K/A
6、kt/GSK-3β/Fyn途徑調(diào)節(jié)Nrf2的功能。SFN可保護(hù)MT-KO小鼠中CIH所致的心臟氧化應(yīng)激損傷和心功能不全，而在Nrf2-KO小鼠中則失去保護(hù)作用。結(jié)論：在CIH所致的心臟損傷中Nrf2和MT之間存在協(xié)同作用關(guān)系，二者皆對(duì)CIH所致的心臟損傷有保護(hù)作用。SFN的保護(hù)作用依賴于Nrf2的II存在，而不是MT。關(guān)鍵詞：呼吸睡眠暫停；間歇性低氧；Nrf2；金屬硫蛋白；萊菔硫烷；心臟病理損傷IIIAbstractObstructivesleepapnea(OSA)causeschronicintermittent
7、hypoxia(IH)toinducecardiovasculardisease,whichmayberelatedtooxidativedamage.Inourpreviousstudy,wealsodemonstratedchronicIHinducescardiomyopathycharacterizedbycardiacoxidativestressdamageanddysfunction,andtheantioxidantMTprotectstheheartfromsuchpathologicalandfu
8、nctionalchanges.Nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2(Nrf2)isamastertranscriptionfactorthatplaysacriticalroleintheregulationofantioxidantdefensegenes.Aim:Thisstudywastoinve
